Acalabrutinibi ibrutinibi-intolerantin vaippasolulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Vahvistettu diagnoosi manttelisolulymfoomasta, jossa on CD20-positiivisuus ja kromosomitranslokaatio t(11;14), (q13;q32) ja/tai sykliini D1 yliekspressoitu kudosbiopsiassa
• Sisällytä potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa (verrattuna katsomiseen/odotukseen)
• Aiempi ibrutinibihoito keskeytettiin muista syistä kuin etenemisen vuoksi

• Ibrutinibi-intoleranssi määritellään myrkyllisyydeksi, jota ei voida hyväksyä, jos tutkijan mielestä hoito tulee keskeyttää optimaalisesta tukihoidosta huolimatta jonkin seuraavista syistä:

  • 2 tai enemmän astetta >= 2 ei-hematologista toksisuutta; TAI
  • 1 tai useampi aste 3 >= 3 ei-hematologinen toksisuus; TAI
  • 1 tai useampi asteen 3 neutropenia, johon liittyy infektio tai kuumetta; TAI,

  • Asteen 4 hematologinen toksisuus, joka jatkuu siihen pisteeseen asti, että tutkija päätti lopettaa hoidon toksisuuden EI etenemisen vuoksi

    • Toksisuuden on täytynyt hävitä = < asteeseen 1 ennen akalabrutinibin annostelua
• Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake
• Kaksiulotteinen mitattavissa oleva sairaus Chesonin kriteereillä (mitattavissa oleva sairaus positroniemissiotomografialla [PET]-tietokonetomografia [CT], joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, jonka mitat ovat >= 1,5 cm yhdessä ulottuvuudessa). Ruoansulatuskanavan, luuytimen tai pernan potilaat ovat sallittuja
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 2 tai vähemmän

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mm^3

  • Potilaat, joilla on vaippasolulymfooman (MCL) aiheuttama luuytimen infiltraatio, ovat kelvollisia, jos heidän ANC-arvonsa on >= 500/mm^3 (kasvutekijä sallittu) tai verihiutaleiden määrä on yhtä suuri tai > 20 000/mm^3. Näistä potilaista tulee keskustella joko tutkimuksen päätutkijan (PI) tai rinnakkaistutkijan kanssa lopullista hyväksyntää varten

• Verihiutalemäärä > 75 000/mm^3

  • Potilaat, joilla on MCL:n aiheuttama luuytimen infiltraatio, ovat kelvollisia, jos heidän ANC on >= 500/mm^3 (kasvutekijä sallittu) tai verihiutaleiden määrä on yhtä suuri tai > 20 000/mm^3. Näistä potilaista tulee keskustella joko tutkimuksen PI:n tai PI:n kanssa lopullista hyväksyntää varten
• Seerumin bilirubiini < 1,5 mg/dl
• Kreatiniinin (Cr) puhdistuma on vähintään 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan, koska acalabrutinibin farmakokinetiikkaa (PK) ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulussuodatusnopeus [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^) m2, MDRD) tai dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) < 2,5 x normaalin yläraja tai < 5 x normaalin yläraja, jos maksametastaaseja on . Gilbertin tauti on sallittu
• Tauti, jossa ei ole aiempia pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettuja tyvisolukarsinoomaa, ihon okasolusyöpää, kohdunkaulan tai rintojen "in situ" -syöpää tai muita remissiossa olevia pahanlaatuisia kasvaimia (mukaan lukien sädehoidon, leikkauksen tai brakyterapian remissiossa olevat eturauhassyöpäpotilaat ), jota ei hoideta aktiivisesti ja jonka elinajanodote on > 3 vuotta. PI voi käyttää kliinistä harkintaa potilaiden parhaan edun mukaisesti
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti. WOBP:n ja miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP), joka on seksuaalisesti aktiivinen, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja viikon ajan viimeisen acalabrutinibi-annoksen jälkeen. Miesten, joilla on raskaana tai ei-raskaana WOCBP-kumppani, tulee käyttää esteehkäisyä, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia
• Potilaat, joille palveluntarjoajat eivät alun perin laittaneet ibrutinibia ibrutinibin aiheuttamien muiden sairauksien, kuten eteisvärinän, pahenemisen vuoksi, voidaan ottaa mukaan kardiologisen puhdistuksen jälkeen.
• Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV) / hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS), voivat olla kelpoisia

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito acalabrutinibillä
• BTK-mutaatioiden historia, jotka antavat resistenssin BTK-estäjille. Tunnettuja mutaatioita BTK-geenissä, jotka antavat resistenssin ibrutinibille vaippasolulymfoomassa, ovat mm. BTK C481S, C481R mutaatiot)
• Progressiivinen sairaus ibrutinibihoidon aikana. Potilaat, jotka etenivät ibrutinibihoidon aikana, suljetaan pois tutkimuksesta, ja potilaat, jotka lopettavat ibrutinibin käytön ibrutinibiin liittyvän anafylaksin tai yliherkkyysreaktion vuoksi, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Tunnettu lääkespesifinen yliherkkyys tai anafylaksia ibrutinibille (mukaan lukien vaikuttavat aineet tai apuaineet)
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio. Ne, joilla on aikaisempi hepatiitti (hep)-B -rokotus (eli anti-HBs-vasta-ainepositiivinen) tai luonnollinen immuniteetti, josta on osoituksena anti-HBs- ja anti-HBc-positiivisuus, voivat ilmoittautua. (Tunnettu hepatiitti C -infektio on sallittu niin kauan kuin aktiivista sairautta ei ole ja se selviää maha-suolikanavan [GI]-konsultaatiolla)
• Potilaat, joilla on keskushermostoon liittyvä vaippasolulymfooma tai joilla epäillään tai vahvistetaan progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), suljetaan pois, koska näillä potilailla on erittäin huono ennuste, he tarvitsevat aggressiivista intensiivistä kemoimmunoterapiaa ja intratekaalista kemoterapiaa yhdessä BTK-estäjien kanssa, eivätkä nämä potilaat olisi oikeutettuja hoitoon. acalabrutinibi yksinään, kuten tässä tutkimuksessa ehdotetaan
• Aktiivinen verenvuoto, verenvuotodiateesi (kuten hemofilia tai Von-Willebrandin tauti), mikä tahansa kallonsisäinen verenvuoto tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Hallitsematon AIHA (autoimmuuninen hemolyyttinen anemia) tai ITP (idiopaattinen trombosytopeeninen purppura)
• Jatkuvat haittatapahtumat aikaisemmasta ibrutinibihoidosta (paitsi jatkuva hematologinen toksisuus, jos pääsykriteerit täyttyvät). PI:n tulee määrittää, ovatko haittavaikutukset jatkuvaa aiemman BTK-hoidon jatkoa, kuten sieni-infektioita, ihottumaa, ripulia, väsymystä, kouristuksia ja paksusuolentulehdusta, vai onko potilas parantunut AE eikä hänellä ole näitä haittavaikutuksia >= 2 kuukautta ibrutinibihoidon lopettamisen jälkeen. )
• Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolentulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi häiritä akalabrutinibin imeytymistä ja aineenvaihduntaa
• Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
• Vaatii antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavalla K-vitamiiniantagonistilla
• Kortikosteroidien samanaikainen käyttö > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokautta
• Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoreilla

• Mikä tahansa seuraavista sydämeen liittyvistä tiloista:

  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III ja IV sydämen vajaatoiminta,
  • Aktiivinen/oireinen sepelvaltimotauti,
  • sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana,

  • Merkittävät johtumishäiriöt, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Vasemman nipun haaralohko,
    • 2. asteen eteiskammio (AV) tyyppi II,
    • 3 asteen lohko,
    • QT-ajan pidentyminen (korjattu QT-aika [QTc] > 500 ms),
    • Sairas sinus-oireyhtymä,
    • kammiotakykardia,
    • Oireinen bradykardia (syke < 50 bpm),
    • Jatkuva ja hallitsematon eteisvärinä.
  • Hallitsematon verenpainetauti,
  • Hypotensio,
  • Huimaus ja pyörtyminen
• Akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antimikrobista hoitoa (systeemiset antibiootit, viruslääkkeet tai sienilääkkeet) 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
• Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli). Protonipumpun estäjiä saavat henkilöt, jotka vaihtavat H2-reseptorin salpaajiin tai antasideihin, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Mikä tahansa muu vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon diabetes mellitus, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), munuaisten vajaatoiminta, psykiatrinen sairaus tai sosiaaliset olosuhteet, jotka tutkijan mielestä asettavat potilaalle kohtuuttoman riskin ja estäisivät tutkittavan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen tai opiskelumenettelyjen noudattaminen