Acalabrutinib voor de behandeling van Ibrutinib-intolerant mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van mantelcellymfoom met CD20-positiviteit en chromosoomtranslocatie t(11;14), (q13;q32) en/of overexpressie van cycline D1 in weefselbiopsie
• Inclusief patiënten die behandeling nodig hebben (versus wachten/wachten)
• Eerdere behandeling met ibrutinib werd stopgezet om andere redenen dan progressie

• Ibrutinib-intolerantie wordt gedefinieerd als onaanvaardbare toxiciteit waarbij, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling moet worden stopgezet ondanks optimale ondersteunende zorg als gevolg van een van de volgende:

  • 2 of meer graad >= 2 niet-hematologische toxiciteiten; OF
  • 1 of meer graad 3 >= 3 niet-hematologische toxiciteit; OF
  • 1 of meer graad 3 neutropenie met infectie of koorts; OF,

  • Graad 4 hematologische toxiciteit die aanhoudt tot het punt dat de onderzoeker ervoor koos om de therapie te stoppen vanwege toxiciteit NIET progressie

    • Toxiciteit moet verminderd zijn tot =< graad 1 vóór toediening van acalabrutinib
• Een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen
• Bi-dimensionale meetbare ziekte met behulp van de Cheson-criteria (meetbare ziekte door middel van positronemissietomografie [PET]-computertomografie [CT]-scan gedefinieerd als ten minste 1 laesie die >= 1,5 cm meet in één dimensie). Gastro-intestinale, beenmerg- of miltpatiënten zijn toegestaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of minder

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm^3

  • Patiënten met beenmerginfiltratie door mantelcellymfoom (MCL) komen in aanmerking als hun ANC >= 500/mm^3 is (toegestane groeifactor) of als hun bloedplaatjesniveau gelijk is aan of > 20.000/mm^3. Deze patiënten moeten voor definitieve goedkeuring worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI) of co-PI van het onderzoek

• Aantal bloedplaatjes > 75.000/mm^3

  • Patiënten met beenmerginfiltratie door MCL komen in aanmerking als hun ANC >= 500/mm^3 is (toegestane groeifactor) of als hun bloedplaatjesniveau gelijk is aan of > 20.000/mm^3. Deze patiënten moeten worden besproken met de PI of co-PI van het onderzoek voor definitieve goedkeuring
• Serumbilirubine < 1,5 mg/dl
• De creatinineklaring (Cr) minimaal tot 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule aangezien de farmacokinetiek (PK) van acalabrutinib niet is geëvalueerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) of nierinsufficiëntie die dialyse vereist
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x bovengrens van normaal of < 5 x bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn . De ziekte van Gilbert is toegestaan
• Ziektevrij van eerdere maligniteiten, met uitzondering van huidig ​​behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom "in situ" van de cervix of borst, of andere maligniteiten in remissie (inclusief prostaatkankerpatiënten in remissie van radiotherapie, chirurgie of brachytherapie) ), niet actief behandeld met een levensverwachting van > 3 jaar. PI kan klinisch oordeel gebruiken in het belang van de patiënt
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. WOBP en mannen moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken voordat met de therapie wordt begonnen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en gedurende één week na de laatste dosis acalabrutinib. Voor mannelijke proefpersonen met een zwangere of niet-zwangere WOCBP-partner, moeten barrière-anticonceptie worden gebruikt, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan
• Patiënten die oorspronkelijk door de aanbieders niet op ibrutinib waren geplaatst vanwege bezorgdheid over verergering van comorbiditeiten als gevolg van ibrutinib, zoals atriumfibrilleren, kunnen worden opgenomen nadat de cardiologie is gewist
• Patiënten met goed gecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) komen in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met acalabrutinib
• Geschiedenis van BTK-mutaties die resistentie verlenen tegen BTK-remmers. Bekende mutaties in het BTK-gen die resistentie verlenen tegen ibrutinib bij mantelcellymfoom omvatten (bijv. BTK C481S-, C481R-mutaties)
• Progressieve ziekte tijdens behandeling met ibrutinib. Patiënten die vooruitgang boekten tijdens de behandeling met ibrutinib zullen worden uitgesloten van het onderzoek, patiënten die stoppen met ibrutinib vanwege anafylaxie of overgevoeligheidsreactie gerelateerd aan ibrutinib zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek
• Bekende geschiedenis van geneesmiddelspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor ibrutinib (inclusief actief product of hulpstoffen)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie. Degenen met eerdere hepatitis (hep)-B-vaccinatie (d.w.z. anti-HBs-antilichaampositief) of natuurlijke immuniteit, zoals blijkt uit de aanwezigheid van anti-HBs- en anti-HBc-positiviteit, komen in aanmerking voor inschrijving. (Bekende hepatitis C-infectie is toegestaan ​​zolang er geen actieve ziekte is en wordt geklaard door gastro-intestinale [GI] consultatie)
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met mantelcellymfoom of met vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn uitgesloten, aangezien deze patiënten een zeer slechte prognose hebben, agressieve intensieve chemo-immunotherapie en intrathecale chemotherapie samen met BTK-remmers nodig hebben en deze patiënten niet in aanmerking zouden komen voor monotherapie acalabrutinib zoals voorgesteld in deze studie
• Actieve bloeding, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (zoals hemofilie of de ziekte van Von-Willebrand), Elke voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ongecontroleerde AIHA (auto-immune hemolytische anemie) of ITP (idiopathische trombocytopenische purpura)
• Aanhoudende bijwerkingen van eerdere behandeling met ibrutinib (behalve aanhoudende hematologische toxiciteit indien aan de toelatingscriteria wordt voldaan). De PI moet bepalen of bijwerkingen een doorlopend vervolg zijn op eerdere BTK-therapie, zoals schimmelinfecties, huiduitslag, diarree, vermoeidheid, krampen en colitis, of dat de patiënt bijwerkingen heeft verholpen en vrij is van deze bijwerkingen >= 2 maanden na het stoppen met ibrutinib )
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of elke andere gastro-intestinale aandoening die de absorptie en het metabolisme van acalabrutinib kan verstoren
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de therapie
• Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonist
• Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden met > 10 mg prednison of equivalent per dag
• Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers of -inductoren

• Een van de volgende hartgerelateerde aandoeningen:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV hartfalen,
  • Actieve/symptomatische coronaire hartziekte,
  • Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden,

  • Significante geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Linker bundeltakblok,
    • 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II,
    • 3e graads blok,
    • QT-verlenging (gecorrigeerd QT-interval [QTc] > 500 msec),
    • Sick sinus-syndroom,
    • Ventriculaire tachycardie,
    • Symptomatische bradycardie (hartslag < 50 spm),
    • Aanhoudende en ongecontroleerde boezemfibrilleren.
  • Ongecontroleerde hypertensie,
  • Hypotensie,
  • Licht gevoel in het hoofd en syncope
• Acute infectie die systemische antimicrobiële behandeling vereist (systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie
• Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Personen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Elke andere ernstige medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde diabetes mellitus, chronische obstructieve longziekte (COPD), nierfalen, psychiatrische ziekte of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico geven en zouden voorkomen dat de proefpersoon het ondertekenen van het toestemmingsformulier of het volgen van onderzoeksprocedures