卡博替尼和替莫唑胺用于治疗不可切除或转移性平滑肌肉瘤或其他软组织肉瘤

纳入标准：

• 受试者必须具有经组织学证实的不可切除或转移性诊断：

  • 子宫和非子宫平滑肌肉瘤
  • 其他软组织肉瘤（非平滑肌肉瘤）
  • 注意：具有以下任何一种软组织肉瘤组织学亚型的受试者将没有资格参与：肺泡软组织肉瘤、皮肤纤维肉瘤、胃肠道间质瘤 (GIST)、卡波西肉瘤、混合性中胚层肿瘤/癌肉瘤、横纹肌肉瘤（胚胎和肺泡） ), 和低级别（1 级）肉瘤
• 受试者必须表现出 0-1 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态
• 具有 0-5 次针对复发/转移性疾病的既往化疗方案的受试者符合条件。 由研究者决定每种情况下的治疗方案
• 先前已完成肿瘤标本下一代测序 (NGS) 报告的受试者将收集此数据
• 受试者必须患有 RECIST 1.1 可测量的疾病
• 根据满足以下所有实验室要求，受试者必须具有足够的器官和骨髓功能：
• 白细胞计数 >= 2500/mm^3 (>= 2.5 GI/L)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mm^3 (>= 1.5 GI/L)，无粒细胞集落刺激因子支持
• 血红蛋白 >= 9 克/分升（>= 90 克/升）
• 血小板 >= 100,000/mm^3 (>= 100 GI/L) 无需输血
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（对于患有吉尔伯特病的受试者 =< 3 x ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SPGT]）=< 3 X 正常上限 (ULN)
• 碱性磷酸酶 (ALP) =< 3 X ULN。 ALP =< 5 x ULN 有骨转移记录
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dl
• 血清肌酐 =< 2.0 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min（>= 0.5 mL/sec）
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 (=< 113.2 mg/mmol)
• 凝血酶原时间（PT/机构标准化比率 [INR]）或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 =< 1.3 x 实验室 ULN
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v.)5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法下稳定
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过脑转移治疗的受试者符合条件
• 受试者必须能够理解并遵守方案要求，并且必须签署知情同意书

排除标准：

• 无法吞服药片
• 先前确定对研究治疗制剂或达卡巴嗪成分过敏或超敏反应
• 既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然史或治疗确实有可能干扰研究团的安全性或疗效评估，不符合本试验的资格
• 怀孕或哺乳期的女性。 孕妇被排除在本研究之外，因为卡博替尼和替莫唑胺是具有潜在致畸或流产作用的抗肿瘤药物。 由于母亲使用卡博替尼和替莫唑胺治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡博替尼和替莫唑胺治疗，则应停止母乳喂养
• 先前使用卡博替尼或替莫唑胺治疗

• 收到以下任何一项：

  • 研究治疗药物首次给药前 14 天内服用任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
  • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
  • 研究治疗药物首次给药前 14 天内接受骨转移放射治疗
  • 研究治疗首次给药前 28 天内的任何其他放射治疗

  • 在研究治疗药物首次给药前 42 天内使用放射性核素进行全身治疗

    • 注意：因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件

  • 研究治疗药物首次给药前 56 天内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）

    • 注意：大手术的伤口必须在首次给药前 28 天完全愈合，而小手术（例如，简单切除、拔牙）的伤口必须在首次给药前至少 10 天完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格

• 研究治疗药物首次给药前 28 天内，通过 Bazetts 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)

  • 注意：如果单次心电图 (ECG) 显示 QTcF 的绝对值 > 500 ms，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的 ECG，并且 QTcF 的这三个连续结果的平均值将用于确定资格

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 具有已知心脏病病史或当前症状，或心脏毒性药物治疗史的受试者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，受试者应为 2B 级或更高级别
    • 不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) ˃ 150 mm Hg 收缩压或 ˃ 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗
    • 首次给药前 6 个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。

    • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿

      • 注意：第一次给药前必须确认腹内脓肿完全愈合
  • 首次给药前 84 天内出现有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他明显出血史（例如肺出血）
  • 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
  • 病变侵犯或包裹任何主要血管

  • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病

    • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
    • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
    • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）

• 与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 洗脱期被认为是药物的 5 个半衰期。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 允许使用用于保护心脏的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）。
  • 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  • 允许使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者没有已知的脑转移，并且在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 42 天，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起临床上显着的出血并发症