Cabozantinib und Temozolomid zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Leiomyosarkom oder anderen Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von nicht resezierbar oder metastasierend haben:

  • Uterines und nicht-uterines Leiomyosarkom
  • Anderes Weichteilsarkom (Nicht-Leiomyosarkom)
  • Hinweis: Patienten mit einem der folgenden histologischen Subtypen des Weichteilsarkoms sind nicht teilnahmeberechtigt: alveoläres Weichteilsarkom, Dermatofibrosarkom, gastrointestinaler Stromatumor (GIST), Kaposi-Sarkom, gemischter mesodermaler Tumor/Karzinosarkom, Rhabdomyosarkom (embryonales und alveoläres Sarkom). ) und niedriggradige (Grad 1) Sarkome
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 aufweisen
• Probanden mit 0 - 5 vorherigen Chemotherapieschemata für rezidivierende/metastatische Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt. Es ist Sache des Prüfarztes zu bestimmen, was in jedem Fall ein Regime darstellt
• Bei Probanden mit vorherigen Next-Generation-Sequencing (NGS)-Berichten, die für ihre Tumorprobe erstellt wurden, werden diese Daten gesammelt
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1 haben
• Die Probanden müssen über eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborbedingungen:
• Leukozytenzahl >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3 (>= 1,5 GI/l) ohne Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l)
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/l) ohne Transfusion
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (für Personen mit Gilbert-Krankheit = < 3 x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin = < 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Prothrombinzeit (PT/institutionell normalisiertes Verhältnis [INR]) oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 x ULN des Labors
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v.)5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Probanden mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und müssen das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierung oder Dacarbazin
• Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfregimes beeinträchtigen könnten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib und Temozolomid antineoplastische Wirkstoffe mit Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib und Temozolomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib und Temozolomid behandelt wird
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder Temozolomid

• Empfang von einem der folgenden:

  • Jede Art von niedermolekularem Kinase-Inhibitor (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Jede Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Jede andere Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

    • Hinweis: Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    • Hinweis: Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 28 Tage vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Bazetts-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Wenn eine einzelne Elektrokardiographie (EKG) ein QTcF mit einem Absolutwert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Probanden Klasse 2B oder besser sein
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) ˃ 150 mm Hg systolisch oder ˃ 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 84 Tagen vor der ersten Dosis
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
  • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Als Washout-Periode gelten 5 Halbwertszeiten des Medikaments. Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herz-Kreislauf-Systems (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
  • Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.
  • Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 42 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten