Cabozantinib y temozolomida para el tratamiento del leiomiosarcoma irresecable o metastásico u otro sarcoma de tejido blando

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de irresecable o metastásico:

  • Leiomiosarcoma uterino y no uterino
  • Otro sarcoma de tejidos blandos (no leiomiosarcoma)
  • Nota: Los sujetos con cualquiera de los siguientes subtipos histológicos de sarcoma de tejidos blandos no serán elegibles para participar: sarcoma alveolar de partes blandas, dermatofibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), sarcoma de Kaposi, tumor mesodérmico mixto/carcinosarcoma, rabdomiosarcoma (embrionario y alveolar). ) y sarcomas de bajo grado (grado 1)
• Los sujetos deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Los sujetos con 0 - 5 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad metastásica/recurrente son elegibles. Corresponderá al investigador determinar qué constituye un régimen en cada caso.
• Se recopilarán estos datos de los sujetos con informes previos de secuenciación de próxima generación (NGS) completados en su muestra de tumor
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1
• Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, según el cumplimiento de todos los siguientes requisitos de laboratorio:
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/L) sin transfusión
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SPGT]) = < 3 X límite superior de lo normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 3 X LSN. ALP =< 5 x ULN con metástasis óseas documentadas
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT/índice normalizado institucional [INR]) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x el ULN de laboratorio
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de estudio de tratamiento
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Recuperación al valor inicial o =< grado 1 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v.) 5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y deben haber firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para tragar tabletas
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio o a la dacarbazina
• Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del regimiento en investigación no son elegibles para este ensayo.
• Hembras gestantes o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cabozantinib y temozolomida son agentes antineoplásicos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib y temozolomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantinib y temozolomida.
• Tratamiento previo con cabozantinib o temozolomida

• Recibo de cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier tipo de terapia anticancerígena citotóxica, biológica u otra sistémica (incluso en fase de investigación) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Radioterapia para la metástasis ósea dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otra radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Tratamiento sistémico con radionúclidos en los 42 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Nota: Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles

  • Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Nota: la cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 28 días antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Bazetts (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Si un solo electrocardiograma (ECG) muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF se utilizará para determinar la elegibilidad

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Los sujetos con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los sujetos deben ser de clase 2B o mejor
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida ˃ 150 mm Hg sistólica o ˃ 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

    • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis

      • Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 84 días anteriores a la primera dosis
  • Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
  • Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales

  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio

    • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
    • Hipotiroidismo no compensado/sintomático
    • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). El período de lavado se considera de 5 vidas medias del fármaco. Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Se permite aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables).
  • Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 42 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.