Cabozantinib og Temozolomide for behandling av uoperabelt eller metastatisk leiomyosarkom eller annet bløtvevssarkom

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må ha en histologisk bekreftet diagnose av inoperabel eller metastatisk:

  • Uterint og ikke-uterint leiomyosarkom
  • Annet bløtvevssarkom (ikke-leiomyosarkom)
  • Merk: Personer med en av de følgende histologiske subtypene av bløtvevssarkom vil ikke være kvalifisert for deltakelse: alveolært bløtdelssarkom, dermatofibrosarkom, gastrointestinal stromal svulst (GIST), Kaposi-sarkom, blandet mesodermal tumor/karsinosarkom, ), og lavgradige (grad 1) sarkomer
• Forsøkspersoner må ha en ytelsesstatus på 0-1 for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Personer med 0-5 tidligere kjemoterapiregimer for tilbakevendende/metastatisk sykdom er kvalifisert. Det vil være opp til etterforskeren å avgjøre hva som utgjør en diett i hvert enkelt tilfelle
• Forsøkspersoner med forrige neste generasjons sekvenseringsrapport (NGS) fullført på tumorprøven vil få disse dataene samlet inn
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1
• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, basert på å møte alle følgende laboratorier:
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (>= 100 GI/L) uten transfusjon
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (for personer med Gilberts sykdom =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SPGT]) =< 3 X øvre normalgrense (ULN)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombintid (PT/institusjonell normalisert ratio [INR]) eller partiell tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 x laboratoriets ULN
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v.)5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre AE(er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Forsøkspersoner må være i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til å svelge tabletter
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen eller dacarbazin
• Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimentet, er ikke kvalifisert for denne studien
• Drektige eller ammende kvinner. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cabozantinib og temozolomid er antineoplastiske midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cabozantinib og temozolomid, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cabozantinib og temozolomid.
• Tidligere behandling med cabozantinib eller temozolomid

• Kvittering for noe av følgende:

  • Enhver type småmolekylær kinasehemmer (inkludert undersøkelseskinasehemmer) innen 14 dager før første dose av studiebehandling
  • Enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Strålebehandling for benmetastaser innen 14 dager før første dose av studiebehandling
  • Enhver annen strålebehandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Systemisk behandling med radionuklider innen 42 dager før første dose av studiebehandling

    • Merk: Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert

  • Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 56 dager før den første dosen av studiebehandlingen

    • Merk: Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 28 dager før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet av Bazetts formel (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandling

  • Merk: Hvis en enkelt elektrokardiografi (EKG) viser en QTcF med en absoluttverdi > 500 ms, må ytterligere to EKGer med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt til å avgjøre kvalifisering

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Personer med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør fagene være klasse 2B eller bedre
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) ˃ 150 mm Hg systolisk eller ˃ 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose

      • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose
  • Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 84 dager før første dose
  • Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
  • Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer

  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse

    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
    • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin- og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Utvaskingsperioden anses å være 5 halveringstider for stoffet. Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  • Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
  • Antikoagulering med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 42 dager før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.