Cabozantinib a temozolomid pro léčbu neresekovatelného nebo metastatického leiomyosarkomu nebo jiného sarkomu měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu neresekovatelné nebo metastatické:

  • Děložní a neděložní leiomyosarkom
  • Jiný sarkom měkkých tkání (neleiomyosarkom)
  • Poznámka: Subjekty s některým z následujících histologických podtypů sarkomu měkkých tkání nebudou způsobilé k účasti: alveolární sarkom měkkých částí, dermatofibrosarkom, gastrointestinální stromální tumor (GIST), Kaposiho sarkom, smíšený mezodermální tumor/karcinosarkom, rhabdomyosarkom a (embryonární ) a sarkomy nízkého stupně (1. stupně).
• Subjekty musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Subjekty s 0 - 5 předchozími režimy chemoterapie pro recidivující/metastatické onemocnění jsou způsobilé. Bude na vyšetřovateli, aby určil, co v každém případě představuje režim
• U subjektů s předchozími zprávami o sekvenování nové generace (NGS) vyplněnými na jejich vzorku nádoru budou tato data shromážděna
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratoří:
• Počet bílých krvinek >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/l)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (>= 100 GI/L) bez transfuze
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SPGT]) =< 3 x horní hranice normy (ULN)
• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Sérový kreatinin =< 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombinový čas (PT/ústavní normalizovaný poměr [INR]) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) = < 1,3 x laboratorní ULN
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou po dobu 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Zotavení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v.) 5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Subjekty s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese
• Subjekty musí být schopny porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí podepsat dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost polykat tablety
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky lékové formy studie nebo dakarbazin
• Subjekty s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba má potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Březí nebo kojící samice. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cabozantinib a temozolomid jsou antineoplastika s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cabozantinibem a temozolomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantinibem a temozolomidem
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo temozolomidem

• Potvrzení některého z následujících:

  • Jakýkoli typ inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Jakýkoli typ cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Radiační terapie pro kostní metastázy během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Jakákoli jiná radiační terapie během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Systémová léčba radionuklidy během 42 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Poznámka: Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé

  • Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 56 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Poznámka: Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 28 dní před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné

• Opravený QT interval vypočítaný podle Bazettsova vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jediná elektrokardiografie (EKG) prokáže QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF budou použity k určení způsobilosti

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Subjekty se známou anamnézou nebo současnými symptomy srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měly mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by mít subjekty třídu 2B nebo lepší
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) ˃ 150 mm Hg systolický nebo ˃ 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda během 6 měsíců před první dávkou

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

    • Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před první dávkou

      • Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 84 dnů před první dávkou
  • Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
  • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)

• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Za vymývací období se považuje 5 poločasů léčiva. Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardio ochranu (podle místních platných směrnic) je povolena.
  • Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny.
  • Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 42 dní před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor