Cabozantinib og temozolomid til behandling af uoperabelt eller metastatisk leiomyosarkom eller andet blødt vævssarkom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have en histologisk bekræftet diagnose af inoperabel eller metastatisk:

  • Uterin og ikke-uterin leiomyosarkom
  • Andet bløddelssarkom (ikke-leiomyosarkom)
  • Bemærk: Forsøgspersoner med en af ​​følgende histologiske undertyper af bløddelssarkom vil ikke være berettigede til deltagelse: alveolært bløddelssarkom, dermatofibrosarkom, gastrointestinal stromal tumor (GIST), Kaposi-sarkom, blandet mesodermal tumor/carcinosarkomarcoma, ), og lavgradige (grad 1) sarkomer
• Emner skal udvise en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Individer med 0-5 tidligere kemoterapiregimer for tilbagevendende/metastatisk sygdom er kvalificerede. Det vil være op til efterforskeren at afgøre, hvad der udgør en kur i hvert enkelt tilfælde
• Forsøgspersoner med tidligere næste generations sekventeringsrapporter (NGS) afsluttet på deres tumorprøve vil få disse data indsamlet
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1
• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratorier:
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Blodplader >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/L) uden transfusion
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (for personer med Gilberts sygdom =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SPGT]) =< 3 X øvre normalgrænse (ULN)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombintid (PT/institutionel normaliseret ratio [INR]) eller partiel tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 x laboratoriets ULN
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.)5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Forsøgspersoner skal være i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at sluge tabletter
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen eller dacarbazin
• Forsøgspersoner med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimentet, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Drægtige eller ammende hunner. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cabozantinib og temozolomid er antineoplastiske midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cabozantinib og temozolomid, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cabozantinib og temozolomid.
• Forudgående behandling med cabozantinib eller temozolomid

• Modtagelse af et af følgende:

  • Enhver type af småmolekylære kinasehæmmere (inklusive undersøgelseskinasehæmmere) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive forsøg) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Enhver anden strålebehandling inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Systemisk behandling med radionuklider inden for 42 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Bemærk: Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede

  • Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 56 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Bemærk: Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 28 dage før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Bazetts formel (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Hvis en enkelt elektrokardiografi (EKG) viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at afgøre berettigelse

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Forsøgspersoner med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg, skal fagene være klasse 2B eller bedre
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) ˃ 150 mm Hg systolisk eller ˃ 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før den første dosis

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før den første dosis

      • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før den første dosis
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 84 dage før den første dosis
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
  • Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin- og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Udvaskningsperioden anses for at være 5 halveringstider af lægemidlet. Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til cardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.
  • Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 42 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.