Cabozantinibe e Temozolomida para o tratamento de leiomiossarcoma metastático ou irressecável ou outro sarcoma de partes moles

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de irressecável ou metastático:

  • Leiomiossarcoma uterino e não uterino
  • Outros sarcomas de partes moles (não leiomiossarcoma)
  • Nota: Indivíduos com qualquer um dos seguintes subtipos histológicos de sarcoma de tecidos moles não serão elegíveis para participação: sarcoma alveolar de partes moles, dermatofibrossarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), sarcoma de Kaposi, tumor mesodérmico misto/carcinossarcoma, rabdomiossarcoma (embrionário e alveolar ) e sarcomas de baixo grau (grau 1)
• Os indivíduos devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Indivíduos com 0 - 5 regimes de quimioterapia anteriores para doença recorrente/metastática são elegíveis. Caberá ao investigador determinar o que constitui um regime em cada caso
• Indivíduos com relatórios anteriores de sequenciamento de próxima geração (NGS) concluídos em sua amostra de tumor terão esses dados coletados
• Os indivíduos devem ter doença mensurável por RECIST 1.1
• Os indivíduos devem ter função adequada de órgão e medula óssea, com base no atendimento de todos os seguintes requisitos laboratoriais:
• Contagem de glóbulos brancos >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/L) sem transfusão
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (para indivíduos com doença de Gilbert =< 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SPGT]) = < 3 X limite superior do normal (LSN)
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 3 X LSN. ALP = < 5 x LSN com metástases ósseas documentadas
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Teste de tempo de protrombina (PT/relação normalizada institucional [INR]) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x LSN laboratorial
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
• Recuperação para a linha de base ou =< grau 1 Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v.) 5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Os sujeitos devem ser capazes de entender e cumprir os requisitos do protocolo e devem ter assinado o documento de consentimento informado

Critério de exclusão:

• Incapacidade de engolir comprimidos
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes da formulação do tratamento em estudo ou à dacarbazina
• Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental não são elegíveis para este estudo
• Fêmeas grávidas ou lactantes. As gestantes foram excluídas deste estudo porque o cabozantinibe e a temozolomida são agentes antineoplásicos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe e temozolomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cabozantinibe e temozolomida
• Tratamento prévio com cabozantinibe ou temozolomida

• Recebimento de qualquer um dos seguintes:

  • Qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra sistêmica (incluindo experimental) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Radioterapia para metástase óssea dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Qualquer outra terapia de radiação dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 42 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Nota: Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis

  • Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) até 56 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Nota: A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 28 dias antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Bazetts (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Se um único eletrocardiograma (ECG) mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usado para determinar a elegibilidade

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Indivíduos com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou melhor
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada ˃ 150 mm Hg sistólica ou ˃ 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses antes da primeira dose

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal até 6 meses antes da primeira dose

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 84 dias antes da primeira dose
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
  • Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo

    • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). O período de washout é considerado como 5 meias-vidas do fármaco. Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
  • A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 42 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor