Cabozantinib och Temozolomide för behandling av inoperabelt eller metastaserande leiomyosarkom eller annat mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av inoperabel eller metastaserad:

  • Uterin och icke-uterin leiomyosarkom
  • Annat mjukdelssarkom (icke-leiomyosarkom)
  • Obs: Försökspersoner med någon av följande histologiska subtyper av mjukdelssarkom kommer inte att vara kvalificerade för deltagande: alveolärt mjukdelssarkom, dermatofibrosarkom, gastrointestinal stromal tumör (GIST), Kaposi-sarkom, blandad mesodermal tumör/karcinosarkom, ), och låggradiga (grad 1) sarkom
• Försökspersoner måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Patienter med 0-5 tidigare kemoterapiregimer för återkommande/metastaserande sjukdom är berättigade. Det kommer att vara upp till utredaren att avgöra vad som utgör en regim i varje enskilt fall
• Försökspersoner med föregående nästa generations sekvenseringsrapporter (NGS) färdigställda på deras tumörprov kommer att få dessa data insamlade
• Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
• Försökspersonerna måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion, baserat på att uppfylla alla följande laboratorier:
• Antal vita blodkroppar >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Trombocyter >= 100 000/mm^3 (>= 100 GI/L) utan transfusion
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (för patienter med Gilberts sjukdom =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SPGT]) =< 3 X övre normalgräns (ULN)
• Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombintid (PT/institutionellt normaliserat förhållande [INR]) eller partiell tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 x laboratoriets ULN
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som hade tidigare hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.)5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödjande terapi
• Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression
• Ämnen måste kunna förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Oförmåga att svälja tabletter
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen eller dakarbazin
• Försökspersoner med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektivitetsbedömningen av undersökningsregimentet är inte kvalificerade för denna prövning
• Dräktiga eller ammande honor. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cabozantinib och temozolomid är antineoplastiska medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cabozantinib och temozolomid, bör amningen avbrytas om modern behandlas med cabozantinib och temozolomid
• Tidigare behandling med cabozantinib eller temozolomid

• Kvitto på något av följande:

  • Alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive undersökningskinashämmare) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen
  • Alla typer av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 28 dagar före första dos av studiebehandling
  • Strålbehandling för benmetastaser inom 14 dagar före första dos av studiebehandling
  • All annan strålbehandling inom 28 dagar före första dos av studiebehandlingen

  • Systemisk behandling med radionuklider inom 42 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

    • Obs: Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade

  • Större operation (t.ex. GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 56 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

    • Obs: Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 28 dagar före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Bazetts formel (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dos av studiebehandling

  • Obs: Om en enstaka elektrokardiografi (EKG) visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervaller utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Försökspersoner med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning, bör ämnen vara klass 2B eller bättre
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) ˃ 150 mm Hg systoliskt eller ˃ 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse inom 6 månader före den första dosen

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före den första dosen

      • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före den första dosen
  • Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 84 dagar före den första dosen
  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
  • Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Uttvättningsperioden anses vara 5 halveringstider av läkemedlet. Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
  • Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
  • Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 42 dagar före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören