Кабозантиниб и темозоломид для лечения неоперабельной или метастатической лейомиосаркомы или другой саркомы мягких тканей

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельных или метастатических:

  • Лейомиосаркома матки и вне матки
  • Другая саркома мягких тканей (не лейомиосаркома)
  • Примечание. Субъекты с любым из следующих гистологических подтипов саркомы мягких тканей не будут иметь права на участие: альвеолярная саркома мягких тканей, дерматофибросаркома, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST), саркома Капоши, смешанная мезодермальная опухоль/карциносаркома, рабдомиосаркома (эмбриональная и альвеолярная ) и саркомы низкой степени злокачественности (1 степень)
• Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Субъекты с 0–5 предшествующими режимами химиотерапии по поводу рецидивирующего/метастатического заболевания имеют право на участие. Исследователь должен определить, что представляет собой режим в каждом конкретном случае.
• Эти данные будут собраны у субъектов с предыдущими отчетами о секвенировании следующего поколения (NGS), заполненными на их образце опухоли.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
• Субъекты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга на основании выполнения всех следующих лабораторных условий:
• Количество лейкоцитов >= 2500/мм^3 (>= 2,5 GI/л)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мм^3 (>= 1,5 GI/L) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 90 г/л)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (>= 100 GI/л) без переливания
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (для пациентов с болезнью Жильбера = < 3 x ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SPGT]) = < 3 X верхняя граница нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 X ВГН. ALP = < 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (>= 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1 (= < 113,2 мг/ммоль)
• Протромбиновое время (ПВ/институциональное нормализованное отношение [МНО]) или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) = <1,3 x лабораторная ВГН
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v.) 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Субъекты должны быть способны понимать и соблюдать требования протокола и должны были подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Невозможность проглотить таблетки
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата или дакарбазину.
• Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Беременные или кормящие самки. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку кабозантиниб и темозоломид являются противоопухолевыми препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозантинибом и темозоломидом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится кабозантинибом и темозоломидом.
• Предшествующее лечение кабозантинибом или темозоломидом

• Получение любого из следующего:

  • Низкомолекулярный ингибитор киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • Любой тип цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • Любая другая лучевая терапия в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Системное лечение радионуклидами в течение 42 дней до первой дозы исследуемого препарата

    • Примечание. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.

  • Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 56 дней до первой дозы исследуемого препарата

    • Примечание. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 28 дней до первой дозы, а после незначительной операции (например, простого иссечения, удаления зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Базетта (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание. Если одна электрокардиография (ЭКГ) показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно 3 мин должны быть выполнены в течение 30 мин после первоначальной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Субъекты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, субъекты должны относиться к классу 2B или выше.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) ˃ 150 мм рт.ст. систолическое или ˃ 100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы

      • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед введением первой дозы.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 84 дней до первой дозы
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
  • Поражения, вторгающиеся или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
    • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Периодом вымывания считается 5 периодов полувыведения препарата. Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для защиты сердечно-сосудистой системы (в соответствии с применимыми местными правилами).
  • Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу НМГ в течение как минимум 42 дней до первой дозы исследуемого препарата и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.