Cabozantinib en temozolomide voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd leiomyosarcoom of ander wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van inoperabel of metastatisch:

  • Baarmoeder en niet-baarmoeder leiomyosarcoom
  • Ander wekedelensarcoom (niet-leiomyosarcoom)
  • Opmerking: Proefpersonen met een van de volgende histologische subtypes van wekedelensarcoom komen niet in aanmerking voor deelname: alveolair sarcoom van de zachte delen, dermatofibrosarcoom, gastro-intestinale stromale tumor (GIST), Kaposi-sarcoom, gemengde mesodermale tumor/carcinosarcoom, rabdomyosarcoom (embryonale en alveolaire ), en laaggradige (graad 1) sarcomen
• Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 vertonen
• Proefpersonen met 0 - 5 eerdere chemotherapieregimes voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking. Het is aan de onderzoeker om te bepalen wat in elk geval een regime is
• Bij proefpersonen met eerdere NGS-rapporten (next generation sequencing) die op hun tumorspecimen zijn ingevuld, worden deze gegevens verzameld
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1
• Proefpersonen moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, op basis van het voldoen aan alle volgende laboratoria:
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor
• Hemoglobine >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/L) zonder transfusie
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SPGT]) =< 3 X bovengrens van normaal (ULN)
• Alkalische fosfatase (ALP) =< 3 X ULN. ALP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl
• Serumcreatinine =< 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Urine-eiwit/creatinineverhouding (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombinetijd (PT/institutionele genormaliseerde ratio [INR]) of partiële tromboplastinetijd (PTT) test =< 1,3 x de laboratorium ULN
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.
• Herstel tot baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v.)5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Proefpersonen moeten in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moeten het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering of dacarbazine
• Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling mogelijk de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregiment kan verstoren, komen niet in aanmerking voor deze studie
• Zwangere of zogende vrouwtjes. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat cabozantinib en temozolomide antineoplastische middelen zijn met potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozantinib en temozolomide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cabozantinib en temozolomide.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib of temozolomide

• Ontvangst van een van de volgende:

  • Elk type kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Elke vorm van cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Elke andere bestralingstherapie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Systemische behandeling met radionucliden binnen 42 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Opmerking: proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking

  • Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 56 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Opmerking: Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 28 dagen vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen vóór de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Bazetts-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Als een enkele elektrocardiografie (ECG) een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt met intervallen van ongeveer 3 minuten, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten proefpersonen klasse 2B of hoger zijn
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) ˃ 150 mm Hg systolisch of ˃ 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

    • Abdominale fistel, GI-perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis

      • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis
  • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 84 dagen vóór de eerste dosis
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
  • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). De uitwasperiode wordt beschouwd als 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel. Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
  • Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 42 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.