Kabotsantinibi ja temotsolomidi ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen leiomyosarkooman tai muun pehmytkudossarkooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi: ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen:

  • Kohdun ja ei-kohun leiomyosarkooma
  • Muu pehmytkudossarkooma (ei-leiomyosarkooma)
  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista pehmytkudossarkooman histologisista alatyypeistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan: alveolaarinen pehmeän osan sarkooma, dermatofibrosarkooma, maha-suolikanavan stroomakasvain (GIST), Kaposin sarkooma, seka mesodermaalinen kasvain/karsinosarkooma, rabdomyosarkooma ja alveolarkooma ) ja matala-asteiset (asteen 1) sarkoomit
• Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso 0–1
• Potilaat, jotka ovat saaneet 0–5 aiempaa solunsalpaajahoitoa uusiutuvan/metastaattisen sairauden vuoksi, ovat kelvollisia. Tutkijan tehtävänä on määrittää, mikä hoito-ohjelma on kussakin tapauksessa
• Nämä tiedot kerätään potilaille, joiden kasvainnäytteestä on tehty aiemmat seuraavan sukupolven sekvensointiraportit (NGS).
• Koehenkilöillä on oltava RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus
• Koehenkilöillä on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta kaikkien seuraavien laboratoriovaatimusten perusteella:
• Valkosolujen määrä >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/l)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/l) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (>= 90 g/l)
• Verihiutaleet >= 100 000/mm^3 (>= 100 GI/l) ilman verensiirtoa
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti = < 3 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SPGT]) = < 3 x normaalin yläraja (ULN)
• Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 X ULN. ALP = < 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl
• Seerumin kreatiniini = < 2,0 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Protrombiiniaika (PT/laitoksen normalisoitu suhde [INR]) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi = < 1,3 x laboratorion ULN
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisen 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Naisten, joilla on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän, katsotaan kuitenkin edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.
• Toipuminen lähtötasoon tai = < asteen 1 yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) versio (v.)5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeen suoritettu aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä
• Tutkittavien on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia, ja heidän on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä tabletteja
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteen aineosille tai dakarbatsiinille
• Koehenkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kabotsantinibi ja temotsolomidi ovat antineoplastisia aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin kabotsantinibillä ja temotsolomidilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kabotsantinibillä ja temotsolomidilla.
• Aiempi hoito kabotsantinibillä tai temotsolomidilla

• Kuitti jostakin seuraavista:

  • Minkä tahansa tyyppinen pienimolekyylinen kinaasi-inhibiittori (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kaiken tyyppinen sytotoksinen, biologinen tai muu systeeminen syöpähoito (mukaan lukien tutkimus) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Sädehoito luumetastaaseihin 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Mikä tahansa muu sädehoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Systeemihoito radionuklideilla 42 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Huomautus: Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia

  • Suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 56 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Huomautus: Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 28 päivää ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia

• Korjattu QT-aika laskettuna Bazettsin kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG (EKG) osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, on suoritettava kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin välein 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo. käytetään kelpoisuuden määrittämiseen

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Potilailla, joilla on tiedossa sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen riskiarviointi sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen, koehenkilöiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) ˃ 150 mm Hg systolinen tai ˃ 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

    • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

      • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta
  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 84 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
  • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
  • Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen

    • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
    • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)

• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijän Xa estäjien) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Huuhtoutumisajan katsotaan olevan 5 lääkkeen puoliintumisaikaa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu.
  • Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja.
  • Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu henkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 42 päivää ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.