Cabozantinib e Temozolomide per il trattamento del leiomiosarcoma non resecabile o metastatico o di altri sarcomi dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di non resecabile o metastatico:

  • Leiomiosarcoma uterino e non uterino
  • Altro sarcoma dei tessuti molli (non leiomiosarcoma)
  • Nota: i soggetti con uno qualsiasi dei seguenti sottotipi istologici di sarcoma dei tessuti molli non saranno idonei alla partecipazione: sarcoma alveolare delle parti molli, dermatofibrosarcoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, tumore mesodermico misto/carcinosarcoma, rabdomiosarcoma (embrione e alveolare ) e sarcomi di basso grado (grado 1).
• I soggetti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Sono ammissibili i soggetti con 0 - 5 precedenti regimi chemioterapici per malattia ricorrente/metastatica. Spetterà all'investigatore determinare cosa costituisce un regime in ciascun caso
• I soggetti con precedenti rapporti di sequenziamento di nuova generazione (NGS) completati sul loro campione di tumore riceveranno questi dati raccolti
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, sulla base del rispetto di tutti i seguenti laboratori:
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (>= 100 GI/L) senza trasfusione
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (per soggetti con malattia di Gilbert = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SPGT]) = < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 3 X ULN. ALP = < 5 x ULN con metastasi ossee documentate
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sierica =< 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Tempo di protrombina (PT/rapporto normalizzato istituzionale [INR]) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 x l'ULN di laboratorio
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v.)5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• I soggetti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione
• I soggetti devono essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e devono aver firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Incapacità di deglutire le compresse
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio o alla dacarbazina
• I soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale non sono ammissibili per questo studio
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cabozantinib e temozolomide sono agenti antineoplastici con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib e temozolomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantinib e temozolomide
• Precedente trattamento con cabozantinib o temozolomide

• Ricezione di uno dei seguenti:

  • Qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Radioterapia per metastasi ossee entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altra radioterapia entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Trattamento sistemico con radionuclidi entro 42 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

    • Nota: i soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili

  • Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 56 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

    • Nota: la completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 28 giorni prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Bazetts (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo elettrocardiogramma (ECG) mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzato per determinare l'ammissibilità

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • I soggetti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei per questo studio, i soggetti devono essere di classe 2B o superiore
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) ˃ 150 mm Hg sistolica o ˃ 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico nei 6 mesi precedenti la prima dose

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose

      • Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 84 giorni prima della prima dose
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
  • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)

• Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Il periodo di washout è considerato pari a 5 emivite del farmaco. Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la protezione cardiovascolare (secondo le linee guida locali applicabili).
  • Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 42 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore