Cabozantinib et témozolomide pour le traitement du léiomyosarcome non résécable ou métastatique ou d'un autre sarcome des tissus mous

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de non résécable ou métastatique :

  • Léiomyosarcome utérin et non utérin
  • Autre sarcome des tissus mous (non léiomyosarcome)
  • Remarque : les sujets présentant l'un des sous-types histologiques de sarcome des tissus mous suivants ne seront pas éligibles pour participer : sarcome alvéolaire des parties molles, dermatofibrosarcome, tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), sarcome de Kaposi, tumeur mésodermique/carcinosarcome mixte, rhabdomyosarcome (embryonnaire et alvéolaire). ), et les sarcomes de bas grade (grade 1)
• Les sujets doivent présenter un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Les sujets avec 0 à 5 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie récurrente/métastatique sont éligibles. Il appartiendra à l'investigateur de déterminer ce qui constitue un régime dans chaque cas
• Les sujets avec des rapports de séquençage de nouvelle génération (NGS) antérieurs remplis sur leur échantillon de tumeur verront ces données collectées
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1
• Les sujets doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, basée sur la réunion de tous les laboratoires suivants :
• Nombre de globules blancs >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Hémoglobine >= 9 g/dL (>= 90 g/L)
• Plaquettes >= 100 000/mm^3 (>= 100 GI/L) sans transfusion
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert = < 3 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SPGT]) = < 3 X limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline (ALP) =< 3 X LSN. ALP =< 5 x LSN avec métastases osseuses documentées
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl
• Créatinine sérique =< 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1 (=< 113,2 mg/mmol)
• Temps de prothrombine (PT/rapport normalisé institutionnel [INR]) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 x la LSN du laboratoire
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de étudier le traitement
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c. Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.) 5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les sujets doivent être capables de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doivent avoir signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Incapacité à avaler des comprimés
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude ou à la dacarbazine
• Les sujets ayant une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régiment expérimental ne sont pas éligibles pour cet essai
• Femelles gestantes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cabozantinib et le témozolomide sont des agents antinéoplasiques susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par cabozantinib et témozolomide, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par cabozantinib et témozolomide
• Traitement antérieur par cabozantinib ou témozolomide

• Réception de l'un des éléments suivants :

  • Tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Toute autre radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Traitement systémique avec des radionucléides dans les 42 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    • Remarque : les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles

  • Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 56 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    • Remarque : La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 28 jours avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, simple excision, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Bazetts (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : Si un seul électrocardiogramme (ECG) montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour le QTcF servira à déterminer l'admissibilité

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Les sujets ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les sujets doivent être de classe 2B ou mieux
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue ˃ 150 mm Hg systolique ou ˃ 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique dans les 6 mois précédant la première dose

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose

      • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose
  • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 84 jours précédant la première dose
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
  • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). La période de sevrage est considérée comme étant de 5 demi-vies du médicament. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la protection cardio (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
  • L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 42 jours avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur