Pembrolizumab 和 Lenvatinib 新辅助治疗可切除 III 期黑色素瘤的 II 期研究 (Neo PeLe)

纳入标准：

• 1. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
• 2.签署知情同意书之日年满18周岁的男性/女性参与者。

• 3.经组织学证实诊断为可切除的 AJCC（第 8 版）IIIB、IIIC 或 IIID 期皮肤或未知原发性黑色素瘤（任何转移或卫星转移除外）将被纳入本研究。 笔记：

  • 在基线时，除淋巴结病外，患者还可能患有原发性黑色素瘤。
  • 在基线时，必须有足够的淋巴结 +/- 原发疾病，可以进行多次切除或核心活检活检。
  • “可切除”疾病被定义为没有明显的血管、中枢神经系统或骨骼受累。 只有完全手术切除导致无肿瘤边缘并且安全实现的情况才被认为是“可切除的”。
• 4. 根据 RECIST 1.1 版标准具有可测量的疾病：原发性（如​​果适用）病灶的最长直径≥10mm，淋巴结的最短直径≥15mm。
• 5. 提供了先前未受照射的受影响淋巴结病变的新获得的核心或切除活组织检查。 来自原发性黑色素瘤的档案组织（如果适用）也将被收集（如果有的话），但这不是进入研究的必要条件。
• 6. 能够吞咽和保留口服药物。
• 7. 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天内采取避孕措施，并在此期间和最后一剂后至少 120 天内避免捐献精子.

• 8. 女性参赛者如未怀孕、未哺乳，且符合以下至少一项条件，方可参赛：

  • 不是有生育能力的女性 (WOCBP)，或者
  • WOCBP 同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵守避孕指南。
• 9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估应在研究治疗首次给药日期前 7 天内进行。
• 10. 具有常规实验室测试所定义的足够器官功能。
• 11.充分控制血压，使用或不使用抗高血压药物，定义为筛选时≤150/90 mmHg，并且在研究治疗的第一剂给药后一周内抗高血压药物没有变化。 注意：在基线时服用≥ 3 种抗高血压药物的患者在入组前需要获得首席研究员的批准。
• 12. 预期寿命 > 12 个月。

排除标准：

• 1. 在研究治疗药物首次给药前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女 (WOCBP)。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 2. 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物的治疗。

• 3. 在首次接受研究治疗前 4 周内接受过黑色素瘤治疗，包括研究药物。 以下是允许的：

  • 原发性或晚期 III 期黑色素瘤的手术。
  • 先前辅助干扰素或 ipilimumab 用于切除的 II / III 期黑色素瘤，并且已从任何治疗相关的不良反应中恢复到 ≤ 1 级或基线。
• 4. 在首次接受研究治疗之前的 3 周内进行过大手术。 注意：必须在临床上评估大手术后伤口是否充分愈合，与合格时间无关。
• 5. 尚未从其他抗癌治疗方案的任何毒性中充分恢复的参与者。
• 6. 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 禁止对现有肿瘤进行预先放疗。
• 7. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 8. 目前正在或已经参与了研究药物的研究，或者在第一次研究治疗之前的 4 周内使用了研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

• 9. 被诊断为免疫缺陷，并在首次服用研究药物前 14 天内接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 以下是允许的：

  • 白癜风，
  • I型糖尿病，
  • 稳定激素替代治疗后遗留的自身免疫性甲状腺功能减退症，
  • 解决了儿童哮喘或特应性问题，
  • 牛皮癣不需要全身治疗，
  • 在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的自身免疫性疾病。

• 10. 在过去 12 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 以下是允许的：

  • 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法，如果患者剂量稳定，可继续吸入或鼻内皮质类固醇（全身吸收最小），
  • 允许非吸收性关节内类固醇注射。

• 11. 在过去 3 年内患有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。 如果成功进行了根治性切除或治愈性治疗，则允许以下恶性肿瘤：

  • 皮肤基底细胞癌
  • 皮肤鳞状细胞癌
  • 原位癌（例如 乳腺癌，原位宫颈癌）已经接受了潜在的治愈性治疗）
  • 前列腺上皮内瘤变
  • 原位黑色素瘤
  • 非典型黑色素细胞增生
  • 多原发性黑色素瘤
  • 患者已无病 1 年的其他恶性肿瘤。
• 12.已知有中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 13.对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3级）。
• 14. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史，或目前患有肺炎或间质性肺病。
• 15.有需要全身治疗的活动性感染。
• 16. 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史。
• 17. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
• 18. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 19. 目前对可能影响乐伐替尼吸收的任何胃肠道疾病的诊断（例如 吸收不良综合征、胃肠吻合术、减肥手术）。
• 20. 已有 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘管。

• 21. 心血管疾病史或当前心血管疾病，包括：与血液动力学不稳定相关的不受控制的心律失常，筛选时需要药物治疗的不受控制的心律失常，研究药物首次给药后 6 个月内的不稳定型心绞痛，研究药物首次给药后 6 个月内的心肌梗塞药品

  • >NYHA 2 级充血性心力衰竭
  • 不受控制和治疗难治性高血压收缩压 > 150 毫米汞柱和/或舒张压 > 90 毫米汞柱，尽管抗高血压药物的优化方案。
  • 首次服用研究药物后 6 个月内出现脑血管意外
• 22.有出血或血栓性疾病病史，或目前有出血或血栓形成性疾病，或有严重出血风险的参与者。 肿瘤侵袭/浸润主要血管的程度（例如 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。
• 23. 尿液试纸检测蛋白尿 >1+ 的参与者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白是
• 24. 有任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者的最佳利益参与，在治疗研究者的意见。
• 25.已知精神或药物滥用障碍会干扰与试验要求的合作。
• 26. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。