Studie fáze II neoadjuvantního pembrolizumabu a lenvatinibu pro resekabilní melanom stadia III (Neo PeLe)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• 2. Účastníci, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.

• 3. Do této studie bude zahrnuta histologicky potvrzená diagnóza resekabilního AJCC (8. vydání) kožního nebo neznámého primárního melanomu stadia IIIB, IIIC nebo IIID (kromě jakýchkoli tranzitních nebo satelitních metastáz). Poznámka:

  • Na začátku mohou mít pacienti kromě onemocnění uzlin také primární melanom.
  • Na začátku musí být dostatek uzlového +/- primárního onemocnění, které je přístupné pro vícenásobné excize nebo biopsie jádrové biopsie.
  • "Resekovatelné" onemocnění je definováno jako bez významného postižení cév, centrálního nervového systému nebo kostí. Za „resekovatelné“ se považují pouze případy, kdy kompletní chirurgická resekce vedoucí k okrajům bez tumoru a které je bezpečně dosaženo.
• 4. Mít měřitelné onemocnění na základě kritérií RECIST verze 1.1: ≥ 10 mm v nejdelším průměru u primárních (pokud existuje) lézí a ≥ 15 mm v nejkratším průměru u lymfatických uzlin.
• 5. Poskytli nově získanou základní nebo excizní biopsii postižené léze lymfatických uzlin, která nebyla dříve ozářena. Bude také odebrána archivní tkáň z primárního melanomu (pokud je k dispozici), pokud je k dispozici, ale není podmínkou pro vstup do studie.
• 6. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• 7. Mužský účastník musí souhlasit s užíváním antikoncepce během léčebného období a nejméně a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a zdržet se darování spermatu během tohoto období a nejméně 120 dnů po poslední dávce. .

• 8. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci během léčebného období a nejméně a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• 9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem první dávky studijní léčby.
• 10. Mít adekvátní orgánovou funkci definovanou rutinním laboratorním testováním.
• 11. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak, s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako ≤ 150/90 mmHg při screeningu a žádná změna antihypertenzní medikace během jednoho týdne od první dávky studijní léčby. Poznámka: Pacienti, kteří na začátku užívají ≥ 3 antihypertenzní léky, budou před zařazením vyžadovat souhlas hlavního zkoušejícího.
• 12. Předpokládaná délka života > 12 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• 1. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před první dávkou hodnocené léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• 2. Podstoupil předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk.

• 3. Podstoupil předchozí léčbu melanomu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Povoleno je:

  • Operace primárního melanomu nebo melanomu v minulém stádiu III.
  • Předchozí adjuvantní interferon nebo ipilimumab u resekovaného melanomu stadia II/III a zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu z jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.
• 4. Prodělal velký chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.
• 5. Účastníci, kteří se dostatečně nezotavili z jakékoli toxicity z jiných protirakovinových léčebných režimů.
• 6. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. Předcházející radioterapie přítomného nádoru je zakázána.
• 7. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• 8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

• 9. Má diagnózu imunodeficience a dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Povoleno je:

  • vitiligo,
  • Diabetes mellitus I. typu,
  • Reziduální autoimunitní hypotyreóza při stabilní hormonální substituci,
  • Vyřešené dětské astma nebo atopie,
  • Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu,
  • Autoimunitní stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly v nepřítomnosti vnějšího spouštěče.

• 10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 12 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Povoleno je:

  • Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd. Inhalační nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) mohou pokračovat, pokud je pacient na stabilní dávce,
  • Neabsorbované intraartikulární steroidní injekce jsou povoleny.

• 11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 3 let. Následující malignity, pokud prošly úspěšnou definitivní resekcí nebo kurativní léčbou, jsou povoleny:

  • Bazaliom kůže
  • Spinocelulární karcinom kůže
  • Karcinom in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií)
  • Prostatická intraepiteliální neoplazie
  • In situ melanom
  • Atypická melanocytární hyperplazie
  • Mnohočetné primární melanomy
  • Ostatní malignity, pro které je pacient po dobu 1 roku bez onemocnění.
• 12. Má známé metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• 13. Má těžkou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• 14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu vyžadující steroidy nebo má současnou pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění.
• 15. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• 16. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV).
• 17. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• 18. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Současná diagnóza jakéhokoli gastrointestinálního onemocnění, které by mohlo ovlivnit absorpci lenvatinibu (např. malabsorpční syndrom, gastrointestinální anastomóza, bariatrická chirurgie).
• 20. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥ 3. stupně.

• 21. Kardiovaskulární onemocnění v anamnéze nebo současné kardiovaskulární onemocnění včetně: nekontrolovaných arytmií spojených s hemodynamickou nestabilitou, nekontrolovaných arytmií vyžadujících lékařskou léčbu při screeningu, nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců po první dávce studovaného léku, infarktu myokardu během 6 měsíců od první dávky ve studii lék

  • >Kongestivní srdeční selhání 2. stupně NYHA
  • Nekontrolovaná a na léčbu refrakterní hypertenze systolická > 150 mmHg a/nebo diastolická > 90 mmHg navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace (léků).
  • Cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
• 22. Má v anamnéze nebo v současné době krvácivé nebo trombotické poruchy nebo účastníky s rizikem závažného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.
• 23. Účastníci s proteinurií >1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je
• 24. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• 25. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• 26. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.