En fas II-studie av neoadjuvant Pembrolizumab & Lenvatinib för resektabelt steg III melanom (Neo PeLe)

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
• 2. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

• 3. Histologiskt bekräftad diagnos av resektabel AJCC (8:e upplagan) stadium IIIB, IIIC eller IIID kutant eller okänt primärt melanom (förutom eventuella in-transit- eller satellitmetastaser) kommer att inkluderas i denna studie. Notera:

  • Vid baslinjen kan patienter ha ett primärt melanom utöver nodalsjukdom.
  • Vid baslinjen måste det finnas tillräckligt med nodal +/- primär sjukdom som är mottaglig för biopsier av flera excision eller kärnbiopsier.
  • "Resekterbar" sjukdom definieras som att den inte har någon betydande inblandning i kärl, centrala nervsystemet eller ben. Endast fall där en fullständig kirurgisk resektion som leder till tumörfria marginaler och som är säkert uppnådd anses vara "resekterbar".
• 4. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST version 1.1 kriterier: ≥ 10 mm i den längsta diametern för primära (om tillämpligt) lesioner och ≥ 15 mm i den kortaste diametern för lymfkörtlar.
• 5. Har tillhandahållit en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en påverkad lymfkörtelskada som inte tidigare har bestrålats. Arkivvävnad från det primära melanomet (om tillämpligt) kommer också att samlas in, om tillgängligt, men är inte ett krav för studietillträde.
• 6. Kan svälja och behålla oral medicin.
• 7. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period och i minst 120 dagar efter den sista dosen .

• 8. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP), ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• 9. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före datumet för första dos av studiebehandlingen.
• 10. Ha adekvat organfunktion enligt rutinmässiga laboratorietester.
• 11. Tillräckligt kontrollerat blodtryck, med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som ≤ 150/90 mmHg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande läkemedel inom en vecka efter den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Patienter som tar ≥ 3 blodtryckssänkande läkemedel vid baslinjen kommer att kräva godkännande från den ledande utredaren före registreringen.
• 12. Förväntad förväntad livslängd på > 12 månader.

Exklusions kriterier:

• 1. En kvinna i fertil ålder (WOCBP) som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• 2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor.

• 3. Har tidigare fått behandling för melanom inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Följande är tillåtna:

  • Kirurgi för primärt eller tidigare stadium III melanom.
  • Tidigare adjuvant interferon eller ipilimumab för resekerat stadium II/III melanom och har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline från alla behandlingsrelaterade biverkningar.
• 4. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studiebehandlingar. Obs: adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering.
• 5. Deltagare som inte har återhämtat sig tillräckligt från någon toxicitet från andra anticancerbehandlingsregimer.
• 6. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. Föregående strålbehandling av den presenterande tumören är förbjuden.
• 7. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• 8. För närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

• 9. Har diagnosen immunbrist och får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Följande är tillåtna:

  • vitiligo,
  • Typ I diabetes mellitus,
  • Kvarvarande autoimmun hypotyreos på stabil hormonersättning,
  • Löst astma eller atopi hos barn,
  • Psoriasis som inte kräver systemisk behandling,
  • Autoimmuna tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.

• 10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Följande är tillåtna:

  • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc. Inhalerade eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsätta om patienten får en stabil dos,
  • Icke-absorberade intraartikulära steroidinjektioner är tillåtna.

• 11. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Följande maligniteter är tillåtna om de genomgått framgångsrik definitiv resektion eller kurativ behandling:

  • Basalcellscancer i huden
  • Skivepitelcancer i huden
  • Karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling)
  • Prostatisk intraepitelial neoplasi
  • In situ melanom
  • Atypisk melanocytisk hyperplasi
  • Flera primära melanom
  • Andra maligniteter för vilka patienten varit sjukdomsfri i 1 år.
• 12. Har kända CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.
• 13. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
• 14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit eller aktuell interstitiell lungsjukdom.
• 15. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• 16. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
• 17. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• 18. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Nuvarande diagnos av något gastrointestinalt tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib (t. malabsorptionssyndrom, gastrointestinal anastomos, bariatrisk kirurgi).
• 20. Har en redan existerande ≥ Grad 3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel.

• 21. Historik av eller pågående hjärt-kärlsjukdom inklusive: okontrollerade arytmier associerade med hemodynamisk instabilitet, okontrollerade arytmier som kräver medicinsk behandling vid screening, instabil angina inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, hjärtinfarkt inom 6 månader efter den första dosen av studien läkemedel

  • >NYHA grad 2 kronisk hjärtsvikt
  • Okontrollerad och behandlingsrefraktär hypertoni systolisk > 150 mmHg och/eller diastolisk > 90 mmHg trots en optimerad regim av antihypertensiva läkemedel.
  • Cerebrovaskulär olycka inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet
• 22. Har en historia av, eller en aktuell blödning eller trombotiska störningar eller deltagare med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl (t.ex. halspulsådern) bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
• 23. Deltagare med >1+ proteinuri vid testning av urinsticka om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är
• 24. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens bästa för att delta, enligt den behandlande utredaren.
• 25. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• 26. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.