Un estudio de fase II de pembrolizumab y lenvatinib neoadyuvantes para el melanoma resecable en estadio III (Neo PeLe)

Criterios de inclusión:

• 1. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• 2. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

• 3. Se inscribirá en este estudio el diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma primario desconocido o cutáneo en estadio IIIB, IIIC o IIID del AJCC resecable (8.ª edición) (excepto cualquier metástasis satélite o en tránsito). Nota:

  • Al inicio del estudio, los pacientes pueden tener un melanoma primario además de la enfermedad ganglionar.
  • Al inicio del estudio, debe haber suficiente enfermedad ganglionar +/- primaria que sea susceptible de escisión múltiple o biopsias de biopsias centrales.
  • La enfermedad "resecable" se define como la ausencia de afectación ósea, vascular o del sistema nervioso central significativa. Solo los casos en los que una resección quirúrgica completa que conduce a márgenes libres de tumor y que se logra de manera segura se consideran "resecable".
• 4. Tener enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1: ≥ 10 mm en el diámetro más largo para lesiones primarias (si corresponde) y ≥ 15 mm en el diámetro más corto para ganglios linfáticos.
• 5. Haber proporcionado una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión de ganglio linfático afectado que no haya sido irradiada previamente. También se recolectará tejido de archivo del melanoma primario (si corresponde), si está disponible, pero no es un requisito para ingresar al estudio.
• 6. Capaz de tragar y retener medicamentos orales.
• 7. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período y durante al menos 120 días después de la última dosis. .

• 8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP), O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• 9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• 10. Tener una función orgánica adecuada según lo definido por las pruebas de laboratorio de rutina.
• 11. Presión arterial adecuadamente controlada, con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como ≤ 150/90 mmHg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana posterior a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes que estén tomando ≥ 3 medicamentos antihipertensivos al inicio del estudio requerirán la aprobación del investigador principal antes de la inscripción.
• 12. Esperanza de vida prevista > 12 meses.

Criterio de exclusión:

• 1. Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• 2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor.

• 3. Ha recibido tratamiento previo para el melanoma, incluidos los agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Están permitidos los siguientes:

  • Cirugía para melanoma primario o pasado en etapa III.
  • Interferón adyuvante previo o ipilimumab para melanoma resecado en estadio II/III y se han recuperado a ≤ Grado 1 o al inicio de cualquier efecto adverso relacionado con el tratamiento.
• 4. Se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de los tratamientos del estudio. Nota: la cicatrización adecuada de heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.
• 5. Participantes que no se hayan recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer.
• 6. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Está prohibida la radioterapia previa al tumor presentado.
• 7. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• 8. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

• 9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia y está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Están permitidos los siguientes:

  • vitíligo,
  • Diabetes mellitus tipo I,
  • Hipotiroidismo autoinmune residual en reemplazo hormonal estable,
  • Asma infantil resuelta o atopia,
  • Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico,
  • Condiciones autoinmunes que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo.

• 10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 12 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Están permitidos los siguientes:

  • Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc. Los corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden continuarse si el paciente está en una dosis estable.
  • Se permiten las inyecciones de esteroides intraarticulares no absorbidos.

• 11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Se permiten las siguientes neoplasias malignas, si se sometieron a una resección definitiva exitosa o a un tratamiento curativo:

  • Carcinoma de células basales de la piel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa)
  • Neoplasia intraepitelial prostática
  • Melanoma in situ
  • Hiperplasia melanocítica atípica
  • Melanomas primarios múltiples
  • Otras neoplasias malignas para las que el paciente ha estado libre de enfermedad durante 1 año.
• 12. Tiene metástasis del SNC conocidas y/o meningitis carcinomatosa.
• 13. Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• 14. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual o enfermedad pulmonar intersticial actual.
• 15. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• 16. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• 17. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• 18. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• 19 Diagnóstico actual de cualquier afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción de lenvatinib (p. síndrome de malabsorción, anastomosis gastrointestinal, cirugía bariátrica).
• 20. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥ 3.

• 21. Antecedentes o enfermedad cardiovascular actual, que incluye: arritmias no controladas asociadas con inestabilidad hemodinámica, arritmias no controladas que requieren tratamiento médico en la selección, angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del estudio droga

  • >Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 de la NYHA
  • Hipertensión sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg no controlada y refractaria al tratamiento a pesar de un régimen optimizado de medicamentos antihipertensivos.
  • Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• 22. Tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos o trombóticos actuales o participantes con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
• 23. Participantes con una proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es
• 24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el participante. participar, a juicio del investigador tratante.
• 25. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• 26 Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.