Eine Phase-II-Studie mit neoadjuvantem Pembrolizumab und Lenvatinib bei resektablem Melanom im Stadium III (Neo PeLe)

Einschlusskriterien:

• 1. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• 2. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.

• 3. Die histologisch bestätigte Diagnose eines resezierbaren AJCC (8. Ausgabe) der Stadien IIIB, IIIC oder IIID des kutanen oder unbekannten primären Melanoms (mit Ausnahme von Transit- oder Satellitenmetastasen) wird in diese Studie aufgenommen. Notiz:

  • Zu Studienbeginn können die Patienten zusätzlich zu einer nodalen Erkrankung ein primäres Melanom haben.
  • Zu Studienbeginn muss eine ausreichende nodale +/- Primärerkrankung vorhanden sein, die für multiple Exzisionen oder Stanzbiopsien zugänglich ist.
  • Eine "resektable" Erkrankung ist definiert als ohne signifikante vaskuläre, zentralnervöse oder knöcherne Beteiligung. Nur Fälle, in denen eine vollständige chirurgische Resektion, die zu tumorfreien Rändern führt und sicher erreicht wird, als "resektabel" angesehen werden.
• 4. Eine messbare Erkrankung basierend auf den Kriterien der RECIST-Version 1.1 haben: ≥ 10 mm im längsten Durchmesser für primäre (falls zutreffend) Läsionen und ≥ 15 mm im kürzesten Durchmesser für Lymphknoten.
• 5. Haben eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer betroffenen Lymphknotenläsion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Archivgewebe des primären Melanoms (falls zutreffend) wird ebenfalls gesammelt, sofern verfügbar, ist jedoch keine Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie.
• 6. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• 7. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis auf eine Samenspende zu verzichten .

• 8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• 9. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden.
• 10. Haben Sie eine angemessene Organfunktion, wie durch Routinelabortests definiert.
• 11. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als ≤ 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten, die zu Studienbeginn ≥ 3 blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, benötigen vor der Aufnahme die Genehmigung des leitenden Prüfarztes.
• 12. Voraussichtliche Lebenserwartung > 12 Monate.

Ausschlusskriterien:

• 1. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• 2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist.

• 3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Melanombehandlung erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Erlaubt sind:

  • Operation eines Melanoms im primären oder fortgeschrittenen Stadium III.
  • Vorheriges adjuvantes Interferon oder Ipilimumab bei reseziertem Melanom im Stadium II/III und Erholung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert von allen behandlungsbedingten Nebenwirkungen.
• 4. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen einer größeren Operation unterzogen. Hinweis: Eine angemessene Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.
• 5. Teilnehmer, die sich nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Krebsbehandlungsschemata erholt haben.
• 6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine vorherige Strahlentherapie des vorliegenden Tumors ist verboten.
• 7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• 8. Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

• 9. Hat eine Diagnose von Immunschwäche und erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Erlaubt sind:

  • Vitiligo,
  • Diabetes mellitus Typ I,
  • Restliche Autoimmunhypothyreose bei stabilem Hormonersatz,
  • Behobenes Asthma oder Atopie im Kindesalter,
  • Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert,
  • Autoimmunerkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten.

• 10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Erlaubt sind:

  • Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw. Inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) können fortgesetzt werden, wenn der Patient eine stabile Dosis erhält,
  • Nicht resorbierte intraartikuläre Steroidinjektionen sind erlaubt.

• 11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Folgende Malignome sind nach erfolgreicher definitiver Resektion oder kurativer Behandlung zulässig:

  • Basalzellkarzinom der Haut
  • Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ (z. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben)
  • Prostata intraepitheliale Neoplasie
  • In-situ-Melanom
  • Atypische melanozytäre Hyperplasie
  • Multiple primäre Melanome
  • Andere maligne Erkrankungen, für die der Patient seit 1 Jahr krankheitsfrei ist.
• 12. Hat bekannte ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
• 13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• 14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis oder eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung.
• 15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• 16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• 17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• 18. Hat eine bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Aktuelle Diagnose einer gastrointestinalen Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte (z. Malabsorptionssyndrom, gastrointestinale Anastomose, Adipositaschirurgie).
• 20. Hat eine vorbestehende ≥ Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel.

• 21. Vorgeschichte oder aktuelle kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: Unkontrollierte Arrhythmien im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität, Unkontrollierte Arrhythmien, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern, Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studie Arzneimittel

  • > Stauungsinsuffizienz NYHA-Grad 2
  • Unkontrollierte und therapierefraktäre Hypertonie systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 90 mmHg trotz optimierter antihypertensiver Medikation(en).
  • Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• 22. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Blutungen oder thrombotische Störungen oder Teilnehmer mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z. Halsschlagader) sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie in Betracht gezogen werden.
• 23. Teilnehmer mit einer >1+ Proteinurie bei Urinteststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung zeigt, dass das Urinprotein ist
• 24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• 25. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• 26. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.