Um estudo de fase II de pembrolizumabe e lenvatinibe neoadjuvantes para melanoma ressecável em estágio III (Neo PeLe)

Critério de inclusão:

• 1. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• 2. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

• 3. Diagnóstico confirmado histologicamente de AJCC ressecável (8ª edição) Estágio IIIB, IIIC ou IIID cutâneo ou melanoma primário desconhecido (exceto para qualquer metástase em trânsito ou satélite) será incluído neste estudo. Observação:

  • No início do estudo, os pacientes podem ter um melanoma primário além da doença nodal.
  • Na linha de base, deve haver doença primária +/- nodal suficiente que seja passível de excisão múltipla ou biópsias de biópsias centrais.
  • A doença "ressecável" é definida como sem envolvimento vascular, do sistema nervoso central ou ósseo significativo. Apenas os casos em que uma ressecção cirúrgica completa levando a margens livres de tumor e que é alcançada com segurança são considerados "ressecáveis".
• 4. Ter doença mensurável com base nos critérios RECIST versão 1.1: ≥ 10 mm no diâmetro mais longo para lesões primárias (se aplicável) e ≥ 15 mm no diâmetro mais curto para linfonodos.
• 5. Ter fornecido um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão linfonodal afetada que não tenha sido previamente irradiada. O tecido de arquivo do melanoma primário (se aplicável) também será coletado, se disponível, mas não é um requisito para entrar no estudo.
• 6. Capaz de engolir e reter medicação oral.
• 7. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período e por pelo menos 120 dias após a última dose .

• 8. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• 9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data da primeira dose do tratamento do estudo.
• 10. Ter função orgânica adequada, conforme definido por testes laboratoriais de rotina.
• 11. Pressão arterial adequadamente controlada, com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como ≤ 150/90 mmHg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de uma semana após a primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os pacientes que estão tomando ≥ 3 medicamentos anti-hipertensivos no início do estudo precisarão da aprovação do investigador principal antes da inscrição.
• 12. Esperança de vida prevista > 12 meses.

Critério de exclusão:

• 1. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• 2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório.

• 3. Recebeu tratamento anterior para melanoma incluindo agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. São permitidos:

  • Cirurgia para melanoma primário ou estágio III anterior.
  • Interferon adjuvante anterior ou ipilimumab para melanoma de estágio II/III ressecado e se recuperaram para ≤ Grau 1 ou linha de base de quaisquer efeitos adversos relacionados ao tratamento.
• 4. Teve cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à primeira dose dos tratamentos do estudo. Nota: a cicatrização adequada de feridas após cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.
• 5. Participantes que não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anti-câncer.
• 6. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. A radioterapia prévia ao tumor apresentado é proibida.
• 7. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• 8. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

• 9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência e está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. São permitidos:

  • Vitiligo,
  • diabetes melito tipo I,
  • Hipotireoidismo autoimune residual na reposição hormonal estável,
  • Asma ou atopia infantil resolvida,
  • Psoríase que não requer tratamento sistêmico,
  • Condições autoimunes que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um gatilho externo.

• 10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 12 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). São permitidos:

  • Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc. Corticosteróides inalados ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem ser continuados se o paciente estiver em uma dose estável,
  • Injeções intra-articulares de esteroides não absorvidos são permitidas.

• 11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. As seguintes malignidades, se submetidas a ressecção definitiva bem-sucedida ou tratamento curativo, são permitidas:

  • Carcinoma basocelular da pele
  • Carcinoma de células escamosas da pele
  • Carcinoma in situ (por ex. carcinoma da mama, cancro do colo do útero in situ) que tenham sido submetidos a terapêutica potencialmente curativa)
  • Neoplasia intraepitelial prostática
  • Melanoma in situ
  • Hiperplasia melanocítica atípica
  • Múltiplos melanomas primários
  • Outras neoplasias para as quais o paciente está livre de doença há 1 ano.
• 12. Tem metástases conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
• 13. Apresenta hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• 14. Tem história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual ou doença pulmonar intersticial atual.
• 15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• 16. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• 17. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• 18. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Diagnóstico atual de qualquer condição gastrointestinal que possa afetar a absorção de lenvatinibe (por exemplo, síndrome de má absorção, anastomose gastrointestinal, cirurgia bariátrica).
• 20. Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal ≥ Grau 3 pré-existente.

• 21. Histórico ou doença cardiovascular atual, incluindo: arritmias não controladas associadas à instabilidade hemodinâmica, arritmias não controladas que requerem tratamento médico na triagem, angina instável dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a primeira dose do estudo medicamento

  • >Insuficiência cardíaca congestiva grau 2 da NYHA
  • Hipertensão sistólica não controlada e refratária ao tratamento > 150 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg, apesar de um regime otimizado de medicação(ões) anti-hipertensiva(s).
  • Acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo
• 22. Tem histórico ou sangramento atual ou distúrbios trombóticos ou participantes em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
• 23. Participantes com proteinúria >1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína da urina é
• 24. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• 25. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.
• 26. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.