Een fase II-studie van neoadjuvante pembrolizumab en lenvatinib voor resectabel stadium III-melanoom (Neo PeLe)

Inclusiecriteria:

• 1. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
• 2. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• 3. Histologisch bevestigde diagnose van resectabel AJCC (8e editie) Stadium IIIB, IIIC of IIID cutaan of onbekend primair melanoom (behalve eventuele in-transit of satellietmetastasen) zal in deze studie worden opgenomen. Opmerking:

  • Bij baseline kunnen patiënten naast nodale ziekte ook een primair melanoom hebben.
  • Bij baseline moet er voldoende knooppunt +/- primaire ziekte zijn die vatbaar is voor meervoudige excisie of biopten van kernbiopten.
  • "Resectabele" ziekte wordt gedefinieerd als zonder significante vasculaire, centrale zenuwstelsel of benige betrokkenheid. Alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie leidt tot tumorvrije marges en die veilig wordt bereikt, wordt als "reseceerbaar" beschouwd.
• 4. Een meetbare ziekte hebben op basis van de criteria van RECIST versie 1.1: ≥ 10 mm in de langste diameter voor primaire (indien van toepassing) laesies en ≥ 15 mm in de kortste diameter voor lymfeklieren.
• 5. Een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie hebben gegeven van een aangetaste lymfeklierlaesie die niet eerder is bestraald. Gearchiveerd weefsel van het primaire melanoom (indien van toepassing) zal ook worden verzameld, indien beschikbaar, maar is geen vereiste voor deelname aan het onderzoek.
• 6. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• 7. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis. .

• 8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden is voldaan:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• 9. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van de ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• 10. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd door routinematig laboratoriumonderzoek.
• 11. Adequaat gecontroleerde bloeddruk, met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als ≤ 150/90 mmHg bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen een week na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten die bij baseline ≥ 3 antihypertensiva gebruiken, hebben voorafgaand aan inschrijving toestemming van de hoofdonderzoeker nodig.
• 12. Verwachte levensverwachting van > 12 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die een positieve urine-zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• 2. Eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor.

• 3. Eerdere behandeling voor melanoom heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het volgende is toegestaan:

  • Chirurgie voor primair of verleden stadium III melanoom.
  • Eerdere adjuvante behandeling met interferon of ipilimumab voor gereseceerd stadium II/III melanoom en hersteld tot ≤ Graad 1 of baseline van eventuele aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen.
• 4. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandelingen. Opmerking: adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de tijd die is verstreken om in aanmerking te komen.
• 5. Deelnemers die niet voldoende hersteld zijn van enige toxiciteit van andere behandelingen tegen kanker.
• 6. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Voorafgaande radiotherapie aan de zich presenterende tumor is verboden.
• 7. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• 8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

• 9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie en krijgt chronische systemische therapie met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het volgende is toegestaan:

  • vitiligo,
  • Diabetes mellitus type I,
  • Resterende auto-immuun hypothyreoïdie bij stabiele hormoonvervanging,
  • Opgeloste astma of atopie bij kinderen,
  • Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is,
  • Auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren als er geen externe trigger is.

• 10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 12 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Het volgende is toegestaan:

  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz. Geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) kunnen worden voortgezet als de patiënt een stabiele dosis heeft,
  • Niet-geabsorbeerde intra-articulaire steroïde-injecties zijn toegestaan.

• 11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. De volgende maligniteiten zijn, mits succesvolle definitieve resectie of curatieve behandeling ondergaan, toegestaan:

  • Basaalcelcarcinoom van de huid
  • Plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Carcinoom in situ (bijv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan)
  • Prostaat intra-epitheliale neoplasie
  • In situ melanoom
  • Atypische melanocytische hyperplasie
  • Meerdere primaire melanomen
  • Andere maligniteiten waarvoor de patiënt 1 jaar ziektevrij is.
• 12. Heeft bekende CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
• 13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• 14. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft een bestaande pneumonitis of een huidige interstitiële longziekte.
• 15. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• 16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• 17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• 18. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Huidige diagnose van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van lenvatinib zou kunnen beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, gastro-intestinale anastomose, bariatrische chirurgie).
• 20. Heeft een reeds bestaande ≥ Graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.

• 21. Voorgeschiedenis van of huidige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder: ongecontroleerde aritmieën geassocieerd met hemodynamische instabiliteit, ongecontroleerde aritmieën die medische behandeling vereisen bij screening, instabiele angina pectoris binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, myocardinfarct binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoek medicijn

  • >NYHA graad 2 congestief hartfalen
  • Ongecontroleerde en behandelingsrefractaire hypertensie systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
  • Cerebrovasculair accident binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• 22. Heeft een voorgeschiedenis van of heeft momenteel een bloeding of trombose of deelnemers die risico lopen op ernstige bloedingen. De mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.
• 23. Deelnemers met een >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit
• 24. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het belang van de deelnemer is om deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• 25. Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• 26. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.