Et fase II-studie af neoadjuverende pembrolizumab og lenvatinib til resektabelt stadium III melanom (Neo PeLe)

Inklusionskriterier:

• 1. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• 2. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

• 3. Histologisk bekræftet diagnose af resektabel AJCC (8. udgave) Stadium IIIB, IIIC eller IIID kutan eller ukendt primær melanom (bortset fra eventuelle in-transit- eller satellitmetastaser) vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Bemærk:

  • Ved baseline kan patienter have et primært melanom ud over nodal sygdom.
  • Ved baseline skal der være tilstrækkelig nodal +/- primær sygdom, som er modtagelig for biopsier med flere excision eller kernebiopsier.
  • "Resekterbar" sygdom er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, centralnervesystem eller knoglepåvirkning. Kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion, der fører til tumorfrie marginer, og som er sikkert opnået, betragtes som "resektabel".
• 4. Har målbar sygdom baseret på RECIST version 1.1 kriterier: ≥ 10 mm i den længste diameter for primære (hvis relevant) læsioner og ≥ 15 mm i den korteste diameter for lymfeknuder.
• 5. Har leveret en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en påvirket lymfeknudelæsion, som ikke tidligere er blevet bestrålet. Arkivvæv fra det primære melanom (hvis relevant) vil også blive indsamlet, hvis det er tilgængeligt, men er ikke et krav for studieadgang.
• 6. I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• 7. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode og i mindst 120 dage efter den sidste dosis .

• 8. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• 9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før datoen for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• 10. Have tilstrækkelig organfunktion som defineret ved rutinemæssig laboratorietestning.
• 11. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk, med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som ≤ 150/90 mmHg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for en uge efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, der tager ≥ 3 antihypertensive lægemidler ved baseline, vil kræve godkendelse fra den ledende investigator før tilmelding.
• 12. Forventet levetid på > 12 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• 1. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• 2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor.

• 3. Har modtaget tidligere behandling for melanom inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Følgende er tilladt:

  • Kirurgi for primært eller tidligere stadium III melanom.
  • Tidligere adjuverende interferon eller ipilimumab til resekeret stadium II/III melanom og er restitueret til ≤ grad 1 eller baseline efter eventuelle behandlingsrelaterede bivirkninger.
• 4. Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlinger. Bemærk: tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for at være berettiget.
• 5. Deltagere, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra nogen toksicitet fra andre anti-kræftbehandlingsregimer.
• 6. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. Forudgående strålebehandling af den præsenterende tumor er forbudt.
• 7. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• 8. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

• 9. Har en diagnose af immundefekt og modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på mere end 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Følgende er tilladt:

  • Vitiligo,
  • Type I diabetes mellitus,
  • Resterende autoimmun hypothyroidisme på stabil hormonudskiftning,
  • Løst astma eller atopi i barndommen,
  • Psoriasis kræver ikke systemisk behandling,
  • Autoimmune tilstande, som ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

• 10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Følgende er tilladt:

  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv. Inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsættes, hvis patienten får en stabil dosis,
  • Ikke-absorberede intraartikulære steroidinjektioner er tilladt.

• 11. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Følgende maligniteter er tilladt, hvis de har gennemgået en vellykket definitiv resektion eller kurativ behandling:

  • Basalcellekarcinom i huden
  • Planocellulært karcinom i huden
  • Karcinom in situ (f.eks. brystkarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling)
  • Prostatisk intraepitelial neoplasi
  • In situ melanom
  • Atypisk melanocytisk hyperplasi
  • Flere primære melanomer
  • Andre maligne sygdomme, som patienten har været sygdomsfri for i 1 år.
• 12. Har kendte CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.
• 13. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• 14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis eller aktuel interstitiel lungesygdom.
• 15. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• 16. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).
• 17. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• 18. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• 19. Nuværende diagnose af enhver gastrointestinal tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib (f. malabsorptionssyndrom, gastrointestinal anastomose, fedmekirurgi).
• 20. Har en allerede eksisterende ≥ Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

• 21. Anamnese med eller nuværende kardiovaskulær sygdom, herunder: Ukontrollerede arytmier forbundet med hæmodynamisk ustabilitet, Ukontrollerede arytmier, der kræver medicinsk behandling ved screening, Ustabil angina inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsen medicin

  • >NYHA grad 2 kongestivt hjertesvigt
  • Ukontrolleret og behandlingsrefraktær hypertension systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg på trods af et optimeret regime af antihypertensiv medicin.
  • Cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• 22. Har en historie med eller en aktuel blødning eller trombotiske lidelser eller deltagere med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
• 23. Deltagere med >1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er
• 24. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse for deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• 25. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• 26. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.