评估 Tisagenlecleucel 和 Ibrutinib 联合治疗套细胞淋巴瘤疗效和安全性的临床试验 (TARMAC)

纳入标准：

• 患者必须满足以下所有标准才能进入研究：

  1. 筛选程序前的书面知情同意书
  2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁
  3. 根据世界卫生组织 (2016) 标准确诊为 MCL
  4. 有足够的新鲜或存档材料可供集中审查
  5. 至少有一个放射学可评估的疾病部位（淋巴结最大直径≥1.5cm，或明确可评估的肝/脾肿大或骨髓期疾病）

  6. 至少满足以下疾病标准之一：

     • 在 MCL 的至少 1 次全身化学免疫治疗后复发或进展（可能包括伊布替尼或其他 BTK 抑制剂组合）
     • 对至少一种先前的化学免疫疗法耐药（耐药定义为在 2 个周期的蒽环类药物或含阿糖胞苷的治疗后小于常规 PR）
     • 在存在 p53 畸变的情况下，经过 2 个周期的蒽环类药物或含阿糖胞苷的治疗后，PET 成像已达到 <CR；或自体干细胞移植后 <CR
     • 在接受至少 6 个月的依鲁替尼或含 BTK 抑制剂的一线治疗后未能达到 CR，或在接受 BTK 抑制剂 8 周后未能达到 PR
  7. 根据研究者的判断，预期寿命≥ 3 个月

  8. 注册前7天内具有可接受的血液学功能，定义为：

     • 中性粒细胞绝对计数≥1x10^9/L（可能受生长支持）
     • 绝对淋巴细胞计数 ≥0.3x10^9/L 或绝对 CD3+ 分数 > 0.15x 10^9/L
     • 血小板 >50x 10^9/L，除非由 CPI 自行决定解释为淋巴瘤
     • 血红蛋白 ≥ 80 g/L（可能需要输血支持）

  9. 注册前7天内具有可接受的器官功能，定义为：

     • 血清肌酐≤1.5 x ULN，或使用 Cockcroft-Gault 方程（见附录 1）或 24 小时尿液收集计算出的肌酐清除率至少为 50 mL/min
     • AST 或 ALT ≤3.0 x ULN
     • 胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外。 如果吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤3.0 x ULN 且直接胆红素≤1.5 x ULN，则可能包括在内。
     • aPTT 和 PT ≤ 1.5x ULN
     • 足够的肺功能定义为：
• 无或轻度呼吸困难（≤ 1 级）

• 在室内空气中通过脉搏血氧仪测得的氧饱和度≥ 90% 10. 有生育能力的女性患者和未生育的男性患者（有生育能力的伴侣）必须同意使用高效的避孕方法，从注册研究到伊布替尼最后一次给药后 30 天和输注 Tisagenlecleucel 后 12 个月，直至 Tisagenlecleucel qPCR 在连续两次测试中不再存在（以较晚者为准）：

  • 当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时，完全禁欲性交。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在注册前至少六周进行过双侧卵巢切除术，有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服、（雌激素和黄体酮）、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当疗效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%） ，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。 在使用口服避孕药的情况下，女性在参加本研究之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当的血管舒缩症状史）或至少在六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力。

11. 有生育能力的女性患者必须在注册后 7 天内进行血清（β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 或尿妊娠试验）阴性 12. 性活跃的男性患者必须在性交时使用避孕套，并且必须同意避免使用避孕套捐献精子，从研究登记到伊布替尼最后一次给药后 30 天或输注 Tisagenlecleucel 后 12 个月，直至连续两次测试通过 qPCR 检测 Tisagenlecleucel 不再存在

排除标准：

• 符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

  1. 先前的同种异体移植
  2. 注册前6周内自体移植
  3. 活动性和不受控制的自身免疫性血细胞减少症
  4. 伴有 MCL 的活跃中枢神经系统受累
  5. 既往接受过继性 T 细胞疗法
  6. 在计划的白细胞去除术之前的最后 30 天内收到非 BTK 抑制剂研究性医疗产品
  7. 在计划的白细胞分离术前 30 天内收到具有抗肿瘤目的的非抗 CD20 单克隆抗体
  8. 在计划的白细胞分离术前两周接受类固醇 >20mg 泼尼松龙或等同物

  9. 持续治疗的要求：

     • 强效 CYP3A 抑制剂（例如 茚地那韦、酮康唑、克拉霉素）
     • 强效 CYP3A 诱导剂（例如 利福平、苯妥英钠、卡马西平）
     • 维生素 K 拮抗剂（例如 华法林或等效物）
     • 抗逆转录病毒药物

  10. 报名前3天内消费：

      • 葡萄柚或葡萄柚制品
      • 塞维利亚橙子
      • 杨桃
  11. 筛选后 6 个月内出现严重的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或纽约心脏协会功能分类定义的 III 至 IV 级心脏病
  12. 临床相关的活动性神经系统疾病（例如 癫痫、严重脑损伤、痴呆、帕金森病或自身免疫/炎症性疾病（例如 格林-巴利综合征、运动神经元病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病）
  13. 研究者认为可能危及受试者安全、干扰研究药物的吸收或代谢或使研究结果处于过度风险中的其他重大危及生命的疾病或医疗状况

  14. 其他活动性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：

      • 充分治疗的宫颈或乳房原位癌
      • 充分治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌
      • 既往恶性肿瘤局限并通过手术切除（或用其他方式治疗）且具有治愈目的且在注册前至少 2 年没有复发证据
  15. 人类免疫缺陷病 (HIV) 或活动性丙型肝炎病毒或活动性乙型肝炎病毒病史。 注意：血清学必须在输注 Tisagenlecleucel 之前的预处理阶段重复。
  16. 通过临床证据、影像学或阳性实验室检查（例如， 血培养，通过 PCR 检测病毒 DNA/RNA）
  17. 注册后 4 周内收到减毒活疫苗
  18. 注册前 4 周内进行过大手术
  19. 孕妇或哺乳期妇女。 注意：有生育能力的女性必须在白细胞去除术、淋巴细胞清除术（如果进行）和 Tisagenlecleucel 输注前 24 小时内进行阴性血清妊娠试验。
  20. 已知对 Tisagenlecleucel 的赋形剂或根据研究方案给予患者的任何产品（例如 托珠单抗和淋巴细胞清除剂）