Klinische proef om de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van Tisagenlecleucel en Ibrutinib bij mantelcellymfoom te beoordelen (TARMAC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten voldoen aan alle volgende criteria voor deelname aan de studie:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan screeningprocedures
  2. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
  3. Een bevestigde diagnose van MCL hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (2016).
  4. Zorg voor voldoende nieuw of archiefmateriaal voor centrale beoordeling
  5. Ten minste één plaats van radiografisch vast te stellen ziekte die niet eerder is bestraald (lymfeklier met grootste diameter ≥ 1,5 cm, of ondubbelzinnig evalueerbare hepatomegalie/splenomegalie of beenmergfaseziekte)

  6. Voldoen aan ten minste een van de volgende ziektecriteria:

     • Een terugval hebben gehad of progressie hebben gemaakt na ten minste 1 eerdere lijn van systemische chemo-immunotherapie voor MCL (kan ibrutinib of een andere BTK-remmer in combinatie bevatten)
     • Ongevoelig zijn voor ten minste één eerdere lijn chemo-immunotherapie (refractair wordt gedefinieerd als minder dan een conventionele PR na 2 cycli anthracycline of cytarabine-bevattende therapie)
     • <CR op PET-beeldvorming hebben bereikt na 2 cycli van anthracycline- of cytarabine-bevattende therapie in de aanwezigheid van aberraties van p53; of <CR na autologe stamceltransplantatie
     • Het niet bereiken van CR na ten minste 6 maanden van een ibrutinib- of BTK-remmer-bevattende eerstelijnsbehandeling, of het niet bereiken van PR na 8 weken van een BTK-remmer
  7. Een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker

  8. Een aanvaardbare hematologische functie hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als:

     • Absoluut aantal neutrofielen ≥1x10^9/L (kan worden ondersteund door groei)
     • Absoluut aantal lymfocyten ≥0,3 x 10^9/l of absolute CD3+-fractie > 0,15 x 10^9/l
     • Bloedplaatjes >50x 10^9/L tenzij verklaard door lymfoom naar goeddunken van de CPI
     • Hemoglobine ≥ 80 g/L (mogelijk ondersteund door transfusie)

  9. Een aanvaardbare orgaanfunctie hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als:

     • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN, of een berekende creatinineklaring van ten minste 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (zie bijlage 1) of een 24-uurs urineverzameling
     • ASAT of ALAT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN en directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN is).
     • aPTT en PT ≤ 1,5x ULN
     • Adequate longfunctie gedefinieerd als:
• Geen of milde dyspnoe (≤ graad 1)

• Zuurstofverzadiging gemeten met pulsoximetrie ≥ 90 procent op kamerlucht 10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet-steriele mannelijke patiënten (met partners die zwanger kunnen worden) moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de registratie in het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis ibrutinib en 12 maanden na de Tisagenlecleucel-infusie en tot Tisagenlecleucel is niet langer aanwezig door qPCR op twee opeenvolgende tests (wat later is):

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan registratie. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn
  • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%) bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze aan dit onderzoek deelnemen.

Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na registratie een negatief serum (bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) of urinezwangerschapstest hebben) 12. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens gemeenschap en moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie, vanaf registratie in het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis ibrutinib of 12 maanden na Tisagenlecleucel-infusie en totdat Tisagenlecleucel niet langer aanwezig is volgens qPCR bij twee opeenvolgende tests

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  1. Voorafgaande allogene transplantatie
  2. Autologe transplantatie binnen 6 weken voor aanmelding
  3. Actieve en ongecontroleerde auto-immune cytopenieën
  4. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij MCL
  5. Eerdere behandeling met adoptieve T-celtherapie
  6. Ontvangst van een geneesmiddel voor onderzoek dat geen BTK-remmer is in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de geplande leukaferese
  7. Ontvangst van een niet-anti-CD20-monoklonaal antilichaam met antineoplastische intentie binnen 30 dagen voorafgaand aan geplande leukaferese
  8. Ontvangst van steroïden> 20 mg prednisolon of equivalent in de twee weken voorafgaand aan geplande leukaferese

  9. Vereiste voor lopende therapie met:

     • Krachtige CYP3A-remmers (bijv. indinavir, ketoconazol, claritromycine)
     • Krachtige CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine)
     • Vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine of equivalent)
     • Antiretrovirale medicijnen

  10. Verbruik binnen 3 dagen voor inschrijving:

      • Grapefruit of grapefruitproducten
      • Sinaasappelen uit Sevilla
      • Stervrucht
  11. Significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening of klasse III tot IV hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification
  12. Actieve neurologische aandoeningen van klinisch belang (bijv. epilepsie, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson of auto-immuun-/ontstekingsziekten (bijv. syndroom van Guillain-Barré, motorneuronziekte, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie)
  13. Andere significante levensbedreigende ziekten of medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren of de onderzoeksresultaten onnodig in gevaar kunnen brengen

  14. Geschiedenis van andere actieve maligniteiten, met uitzondering van:

      • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals of borst
      • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
      • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan registratie
  15. Geschiedenis van humaan immunodeficiëntie (HIV) of actief hepatitis C-virus of actief hepatitis B-virus. OPMERKING: Serologie moet worden herhaald in de preconditioneringsfase voorafgaand aan infusie met Tisagenlecleucel.
  16. Klinisch significante actieve infectie bevestigd door klinisch bewijs, beeldvorming of positieve laboratoriumtesten (bijv. bloedkweken, viraal DNA/RNA door PCR)
  17. Ontvangst van levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na registratie
  18. Grote operatie binnen 4 weken voor aanmelding
  19. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen. Opmerking: Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 24 uur vóór leukaferese, lymfodepletie (indien uitgevoerd) en voorafgaand aan Tisagenlecleucel-infusie.
  20. Bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van Tisagenlecleucel of voor enig product dat volgens het onderzoeksprotocol aan de patiënt moet worden gegeven (bijv. tocilizumab en lymfodepletiemiddelen)