Ensaio Clínico para Avaliar a Eficácia e Segurança da Combinação de Tisagenlecleucel e Ibrutinib no Linfoma de Células do Manto (TARMAC)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para entrada no estudo:

  1. Consentimento informado por escrito antes dos procedimentos de triagem
  2. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
  3. Ter um diagnóstico confirmado de MCL de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (2016)
  4. Tenha material novo ou de arquivo suficiente disponível para revisão central
  5. Pelo menos um local de doença avaliável radiograficamente não previamente irradiado (linfonodo com maior diâmetro ≥1,5 cm, ou hepatomegalia/esplenomegalia avaliável inequívoca ou doença em fase medular)

  6. Atende a pelo menos um dos seguintes critérios de doença:

     • Recaíram ou progrediram após pelo menos 1 linha anterior de quimioimunoterapia sistêmica para MCL (pode incluir ibrutinibe ou outro inibidor de BTK em combinação)
     • Ser refratário a pelo menos uma linha anterior de quimioimunoterapia (refratário é definido como menos do que um PR convencional após 2 ciclos de terapia contendo antraciclina ou citarabina)
     • Atingiram <CR na imagem PET após 2 ciclos de terapia contendo antraciclina ou citarabina na presença de aberrações de p53; ou <CR após transplante autólogo de células-tronco
     • Falha em atingir CR após pelo menos 6 meses de um regime de linha de frente contendo ibrutinibe ou inibidor de BTK, ou falha em atingir PR após 8 semanas de um inibidor de BTK
  7. Ter uma expectativa de vida de ≥ 3 meses, conforme julgado pelo investigador

  8. Ter função hematológica aceitável dentro de 7 dias antes do registro, definida como:

     • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1x10^9/L (pode ser suportada pelo crescimento)
     • Contagem absoluta de linfócitos ≥0,3x10^9/L ou fração CD3+ absoluta > 0,15x 10^9/L
     • Plaquetas >50x 10^9/L, a menos que explicado por linfoma a critério do CPI
     • Hemoglobina ≥ 80 g/L (pode ser suportada por transfusão)

  9. Ter função de órgão aceitável dentro de 7 dias antes do registro, definido como:

     • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou uma depuração de creatinina calculada de pelo menos 50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault (consulte o apêndice 1) ou uma coleta de urina de 24 horas
     • AST ou ALT ≤3,0 x LSN
     • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN).
     • aPTT e PT ≤ 1,5x LSN
     • Função pulmonar adequada definida como:
• Nenhuma ou dispneia leve (≤ grau 1)

• Saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso ≥ 90% em ar ambiente 10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino não estéreis (com parceiros com potencial para engravidar) devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o registro no estudo até 30 dias após a última dose de ibrutinibe e 12 meses após a infusão de Tisagenlecleucel e até Tisagenlecleucel não está mais presente por qPCR em dois testes consecutivos (o que ocorrer mais tarde):

  • Abstinência total de relações sexuais quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes do registro. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%) , por exemplo anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes da inclusão neste estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. histórico apropriado para a idade de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.

11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) ou teste de gravidez na urina dentro de 7 dias após o registro 12. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual e devem concordar em abster-se de doação de esperma, desde o registro no estudo até 30 dias após a última dose de ibrutinibe ou 12 meses após a infusão de Tisagenlecleucel e até Tisagenlecleucel não estar mais presente por qPCR em dois testes consecutivos

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

  1. Transplante alogênico prévio
  2. Transplante autólogo dentro de 6 semanas antes do registro
  3. Citopenias autoimunes ativas e não controladas
  4. Envolvimento ativo do sistema nervoso central com LCM
  5. Tratamento anterior com terapia adotiva de células T
  6. Recebimento de um produto médico experimental não inibidor de BTK nos últimos 30 dias antes da leucaférese planejada
  7. Recebimento de um anticorpo monoclonal não anti-CD20- com intenção antineoplásica dentro de 30 dias antes da leucaférese planejada
  8. Recebimento de esteróides > 20mg de prednisolona ou equivalente na quinzena anterior à leucaférese planejada

  9. Requisito para terapia contínua com:

     • Inibidores potentes do CYP3A (p. indinavir, cetoconazol, claritromicina)
     • Indutores potentes de CYP3A (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina)
     • Antagonistas da vitamina K (por ex. varfarina ou equivalente)
     • medicamentos antirretrovirais

  10. Consumo nos 3 dias anteriores ao registo:

      • Toranja ou produtos de toranja
      • laranjas de Sevilha
      • Carambola
  11. Doença cardiovascular significativa, como arritmias descontroladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem ou doença cardíaca classe III a IV, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
  12. Distúrbios neurológicos ativos de relevância clínica (por exemplo, epilepsia, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson ou distúrbios autoimunes/inflamatórios (p. síndrome de Guillain-Barré, doença do neurônio motor, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica)
  13. Outra doença ou condição médica significativa com risco de vida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo do medicamento do estudo ou colocar os resultados do estudo em risco indevido

  14. História de outra malignidade ativa, com exceção de:

      • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou da mama
      • Carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
      • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 2 anos antes do registro
  15. História de imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C ativo ou vírus da hepatite B ativo. NOTA: A sorologia deve ser repetida no estágio de pré-condicionamento antes da infusão com Tisagenlecleucel.
  16. Infecção ativa clinicamente significativa confirmada por evidência clínica, imagem ou testes laboratoriais positivos (p. hemoculturas, DNA/RNA viral por PCR)
  17. Recebimento de vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após o registro
  18. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do registro
  19. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). Nota: Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 24 horas antes da leucaférese, linfodepleção (se realizada) e antes da infusão de Tisagenlecleucel.
  20. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes de Tisagenlecleucel ou a qualquer produto a ser administrado ao paciente de acordo com o protocolo do estudo (por exemplo, tocilizumabe e agentes linfodepletantes)