Badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa połączenia tisagenlecleucelu i ibrutynibu w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (TARMAC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia do badania:

  1. Pisemna świadoma zgoda przed procedurami przesiewowymi
  2. Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
  3. Mieć potwierdzone rozpoznanie MCL zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (2016).
  4. Zapewnij wystarczającą ilość świeżych lub archiwalnych materiałów do centralnego przeglądu
  5. Co najmniej jedno ognisko choroby, które można było ocenić radiologicznie, wcześniej nienaświetlane (węzeł chłonny o największej średnicy ≥1,5 cm lub jednoznacznie dająca się ocenić hepatomegalia/splenomegalia lub choroba w fazie szpiku kostnego)

  6. Spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów chorobowych:

     • Nawrót lub progresja po co najmniej 1 linii chemioimmunoterapii ogólnoustrojowej MCL (może obejmować połączenie ibrutynibu lub innego inhibitora BTK)
     • Być opornym na co najmniej jedną wcześniejszą linię chemioimmunoterapii (oporny jest zdefiniowany jako mniejszy niż konwencjonalny PR po 2 cyklach terapii antracyklinowej lub zawierającej cytarabinę)
     • Osiągnęli <CR w obrazowaniu PET po 2 cyklach terapii zawierającej antracyklinę lub cytarabinę w obecności aberracji p53; lub <CR po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych
     • Nieosiągnięcie CR po co najmniej 6 miesiącach leczenia pierwszego rzutu ibrutynibem lub inhibitorem BTK lub nieosiągnięcie PR po 8 tygodniach leczenia inhibitorem BTK
  7. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące, według oceny badacza

  8. Mieć akceptowalną funkcję hematologiczną w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowaną jako:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1x10^9/l (może być poparta wzrostem)
     • Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,3x10^9/L lub bezwzględna frakcja CD3+ > 0,15x10^9/L
     • Płytki krwi > 50x 10^9/l, chyba że wyjaśniono to jako chłoniak według uznania CPI
     • Hemoglobina ≥ 80 g/l (może być poprzedzona transfuzją)

  9. Mieć akceptowalną funkcję narządów w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowaną jako:

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny obliczony co najmniej 50 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (patrz załącznik 1) lub 24-godzinna zbiórka moczu
     • AspAT lub AlAT ≤3,0 x GGN
     • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤3,0 x ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT i PT ≤ 1,5x GGN
     • Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako:
• Brak lub łagodna duszność (≤ stopień 1)

• Nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii ≥ 90 procent w powietrzu pokojowym 10. Pacjentki w wieku rozrodczym i niesterylni pacjenci płci męskiej (z partnerami w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od rejestracji do badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki ibrutynibu i 12 miesięcy po infuzji Tisagenlecleucel i do momentu podania Tisagenlecleucel nie jest już obecny przez qPCR w dwóch kolejnych testach (w zależności od tego, co nastąpi później):

  • Całkowita abstynencja od współżycia seksualnego, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rejestracją. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%) , na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do tego badania.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku wywiad dotyczący objawów naczynioruchowych) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) lub moczu) w ciągu 7 dni od rejestracji. dawstwo nasienia, od rejestracji w badaniu do 30 dni po ostatniej dawce ibrutynibu lub 12 miesięcy po infuzji Tisagenlecleucel i do momentu, gdy Tisagenlecleucel nie jest już obecny w qPCR w dwóch kolejnych testach

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

  1. Przebyty przeszczep allogeniczny
  2. Przeszczep autologiczny w ciągu 6 tygodni przed rejestracją
  3. Aktywne i niekontrolowane cytopenie autoimmunologiczne
  4. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego z MCL
  5. Wcześniejsze leczenie adoptywną terapią limfocytami T
  6. Otrzymanie badanego produktu medycznego niebędącego inhibitorem BTK w ciągu ostatnich 30 dni przed planowaną leukaferezą
  7. Otrzymanie przeciwciała monoklonalnego innego niż anty-CD20- o intencji przeciwnowotworowej w ciągu 30 dni przed planowaną leukaferezą
  8. Otrzymanie sterydów >20 mg prednizolonu lub odpowiednika w ciągu dwóch tygodni przed planowaną leukaferezą

  9. Wymóg kontynuacji terapii z:

     • Silne inhibitory CYP3A (np. indynawir, ketokonazol, klarytromycyna)
     • Silne induktory CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina)
     • Antagoniści witaminy K (np. warfaryna lub odpowiednik)
     • Leki przeciwretrowirusowe

  10. Spożycie w ciągu 3 dni przed rejestracją:

      • Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe
      • Pomarańcze w Sewilli
      • Gwiezdny owoc
  11. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy III do IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
  12. Czynne zaburzenia neurologiczne o znaczeniu klinicznym (np. padaczka, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona lub choroby autoimmunologiczne/zapalne (np. zespół Guillain-Barre, choroba neuronu ruchowego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna)
  13. Inna poważna choroba lub schorzenie zagrażające życiu, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie lub metabolizm badanego leku lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko

  14. Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

      • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub piersi
      • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
      • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi sposobami) z zamiarem wyleczenia i bez cech nawrotu przez co najmniej 2 lata przed rejestracją
  15. Historia ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B. UWAGA: Serologię należy powtórzyć na etapie wstępnego kondycjonowania przed infuzją Tisagenlecleucel.
  16. Klinicznie istotne aktywne zakażenie potwierdzone dowodami klinicznymi, badaniami obrazowymi lub pozytywnymi wynikami badań laboratoryjnych (np. posiewy krwi, wirusowe DNA/RNA metodą PCR)
  17. Otrzymanie żywych, atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni od rejestracji
  18. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
  19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed leukaferezą, limfodeplecją (jeśli była wykonywana) i przed infuzją Tisagenlecleucel.
  20. Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze preparatu Tisagenlecleucel lub na jakikolwiek produkt, który ma być podany pacjentowi zgodnie z protokołem badania (np. tocilizumab i leki limfodeplecyjne)