マントル細胞リンパ腫におけるティサゲンルクルーセルとイブルチニブの併用の有効性と安全性を評価する臨床試験 (TARMAC)

包含基準:

• 患者は研究に参加するには以下の基準をすべて満たしている必要があります。

  1. スクリーニング手順前の書面によるインフォームドコンセント
  2. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること
  3. 世界保健機関(2016)の基準に従ってMCLと確定診断されている
  4. 中央レビューに使用できる十分な新鮮な資料またはアーカイブ資料を用意する
  5. -以前に放射線照射を受けていない、X線撮影で評価可能な疾患の少なくとも1つの部位（最大直径が1.5cm以上のリンパ節、または明白に評価可能な肝腫大/脾腫または骨髄期疾患）

  6. 以下の疾患基準のうち少なくとも 1 つを満たします。

     • MCLに対する少なくとも1つの以前の全身化学免疫療法後に再発または進行したことがある（イブルチニブまたは他のBTK阻害剤の併用が含まれる場合がある）
     • 少なくとも1つの以前の化学免疫療法に対して難治性であること（難治性とは、アントラサイクリンまたはシタラビンを含む治療を2サイクル行った後の従来のPR未満であると定義されます）
     • p53異常の存在下でアントラサイクリンまたはシタラビンを含む治療を2サイクル行った後のPET画像検査でCR未満を達成している。または<CR 自家幹細胞移植後
     • イブルチニブまたはBTK阻害剤を含む最前線レジメンを少なくとも6か月続けた後にCRを達成できなかった、またはBTK阻害剤を8週間服用した後にPRを達成できなかった
  7. 研究者の判断による余命が3か月以上である

  8. 登録前の 7 日以内に許容可能な血液学的機能を有しており、以下のように定義されます。

     • 好中球の絶対数 ≥1x10^9/L (増殖によってサポートされる可能性があります)
     • 絶対リンパ球数 ≥0.3x10^9/L または絶対 CD3+ 画分 > 0.15x 10^9/L
     • CPI の裁量によりリンパ腫によって説明されない限り、血小板 >50x 10^9/L
     • ヘモグロビン ≥ 80 g/L (輸血が必要な場合があります)

  9. 登録前の 7 日以内に許容可能な臓器機能を有しており、以下のように定義されます。

     • 血清クレアチニン≤1.5 x ULN、またはCockcroft-Gault方程式（付録1を参照）を使用して計算されたクレアチニンクリアランスが少なくとも50 mL/min、または24時間の尿採取
     • AST または ALT ≤3.0 x ULN
     • ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (ギルバート症候群の患者を除く)。 ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3.0 x ULN 以内、直接ビリルビンが 1.5 x ULN 以内の場合に含めることができます。
     • aPTT および PT ≤ 1.5x ULN
     • 適切な肺機能は次のように定義されます。
• 呼吸困難がない、または軽度の呼吸困難 (≤ グレード 1)

• パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内空気で 90% 以上 10. 妊娠の可能性のある女性患者および非不妊の男性患者（妊娠の可能性のあるパートナーがいる）は、研究への登録からイブルチニブの最終投与後30日およびティサゲンルクルーセル点滴後12か月後、ティサゲンルクルーセルが投与されるまで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。 2 つの連続したテスト (どちらか遅い方) では qPCR によって存在しなくなりました。

  • 患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合の性交の完全な禁欲。 定期的な禁欲（例：カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）、子宮全摘術、または登録の少なくとも6週間前に両側卵巣結紮術を受けている。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
  • 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究に参加する女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーとなるべきである
  • 経口、（エストロゲンおよびプロゲステロン）、注射または移植によるホルモン避妊法、または子宮内避妊具（IUD）または子宮内システム（IUS）の設置、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用（失敗率<1%） 、たとえば、ホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊薬など。 経口避妊薬を使用する場合、女性はこの研究に登録する前に少なくとも 3 か月間同じ錠剤を服用して安定していなければなりません。

女性は、適切な臨床プロフィール（例: -年齢に応じた血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘術、または卵管結紮術を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態が追跡調査のホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は出産の可能性がないとみなされます。

11. 妊娠の可能性のある女性患者は、登録後 7 日以内に血清 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン (β-hCG) または尿妊娠検査) が陰性でなければなりません。 12. 性的に活発な男性患者は性交中にコンドームを使用し、性行為を控えることに同意しなければなりません。研究への登録から、イブルチニブの最終投与後30日後、またはティサゲンルクルーセル注入後12か月後、および連続2回の検査でqPCRによってティサゲンルクルーセルが存在しなくなるまでの精子提供。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

  1. 過去の同種移植
  2. 登録前6週間以内に自家移植を行っている方
  3. 活動性および制御不能な自己免疫性血球減少症
  4. 中枢神経系のMCLへの積極的な関与
  5. 養子T細胞療法による以前の治療歴
  6. 計画された白血球除去療法前の過去30日以内に非BTK阻害剤の治験薬を受領している
  7. -計画された白血球除去療法前の30日以内に、抗腫瘍性を目的とした非抗CD20モノクローナル抗体の受容
  8. 計画された白血球除去療法前の2週間にプレドニゾロン20mg以上のステロイドまたは同等のステロイドを投与された

  9. 継続的な治療の要件:

     • 強力な CYP3A 阻害剤 (例: インジナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン）
     • 強力な CYP3A 誘導因子 (例: リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン）
     • ビタミンK拮抗薬（例： ワルファリンまたは同等品）
     • 抗レトロウイルス薬

  10. 登録前 3 日以内に消費:

      • グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品
      • セビリアオレンジ
      • スターフルーツ
  11. -スクリーニング後6か月以内の制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全または心筋梗塞などの重篤な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会機能分類で定義されたクラスIIIからIVの心臓病
  12. 臨床関連性のある活動性神経障害（例： てんかん、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、または自己免疫/炎症性疾患（例: ギラン・バレー症候群、運動ニューロン疾患、慢性炎症性脱髄性多発神経障害）
  13. 治験責任医師の意見では、被験者の安全性を損なう可能性がある、治験薬の吸収や代謝を妨げる可能性がある、または治験結果を過度のリスクにさらす可能性がある、その他の重大な生命を脅かす病気または病状

  14. 以下を除く他の活動性悪性腫瘍の病歴:

      • 子宮頸部または乳房の上皮内がんが適切に治療されている
      • 適切に治療された皮膚基底細胞癌または限局性皮膚扁平上皮癌
      • -以前の悪性腫瘍が治癒目的で限定され、外科的に切除（または他の治療法で治療）され、登録前の少なくとも2年間に再発の証拠がない
  15. ヒト免疫不全（HIV）または活動性C型肝炎ウイルスまたは活動性B型肝炎ウイルスの病歴。 注: Tisagenlecleucel を注入する前のプレコンディショニング段階で血清学を繰り返す必要があります。
  16. 臨床的証拠、画像検査、または臨床検査陽性（例: 血液培養、PCR によるウイルス DNA/RNA）
  17. 登録から 4 週間以内に弱毒生ワクチンを受け取る
  18. 登録前4週間以内に大手術を受けた方
  19. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。 注: 妊娠の可能性のある女性は、白血球除去、リンパ球除去 (実施する場合) および Tisagenlecleucel 注入前の 24 時間以内に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
  20. -Tisagenlecleucelの賦形剤、または研究プロトコールに従って患者に投与される任意の製品に対する既知の過敏症（例： トシリズマブおよびリンパ球除去剤）