Клинические испытания для оценки эффективности и безопасности комбинации тисагенлеклейцела и ибрутиниба при мантийноклеточной лимфоме (TARMAC)

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

  1. Письменное информированное согласие до процедур скрининга
  2. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия
  3. Иметь подтвержденный диагноз MCL в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (2016 г.)
  4. Наличие достаточного количества свежих или архивных материалов для центрального обзора
  5. По крайней мере, один очаг рентгенологически оцениваемого заболевания, ранее не облученный (лимфатический узел с наибольшим диаметром ≥1,5 см, или однозначно поддающаяся оценке гепатомегалия/спленомегалия или поражение костного мозга)

  6. Соответствует хотя бы одному из следующих критериев заболевания:

     • Имеют рецидив или прогрессируют после по крайней мере 1 предшествующей линии системной химиоиммунотерапии MCL (может включать ибрутиниб или другой ингибитор BTK в комбинации)
     • Быть рефрактерным по крайней мере к одной предшествующей линии химиоиммунотерапии (резистентность определяется как меньше, чем обычный PR после 2 циклов антрациклиновой или цитарабинсодержащей терапии)
     • Достигли <CR на ПЭТ-визуализации после 2 циклов терапии, содержащей антрациклин или цитарабин, при наличии аберраций р53; или <CR после трансплантации аутологичных стволовых клеток
     • Недостижение полного полного ответа в течение как минимум 6 месяцев после начала лечения, содержащего ибрутиниб или ингибитор BTK, или невозможность достижения полного ремиссии после 8 недель лечения ингибитором BTK
  7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев, по оценке исследователя

  8. Иметь приемлемую гематологическую функцию в течение 7 дней до регистрации, определяемую как:

     • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1x10^9/л (может поддерживаться ростом)
     • Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,3x10^9/л или абсолютная фракция CD3+ > 0,15x10^9/л
     • Тромбоциты > 50x 10^9/л, если это не связано с лимфомой по усмотрению CPI
     • Гемоглобин ≥ 80 г/л (может поддерживаться переливанием крови)

  9. Иметь приемлемую функцию органа в течение 7 дней до регистрации, определяемую как:

     • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина не менее 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (см. приложение 1) или 24-часовой сбор мочи
     • АСТ или АЛТ ≤3,0 x ВГН
     • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин ≤3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН).
     • АЧТВ и ПВ ≤ 1,5x ВГН
     • Адекватная функция легких определяется как:
• Отсутствие или умеренная одышка (≤ степени 1)

• Насыщение кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии, ≥ 90 процентов на комнатном воздухе 10. Пациенты женского пола детородного возраста и нестерильные пациенты мужского пола (с партнершами детородного возраста) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции с момента регистрации в исследовании до 30 дней после приема последней дозы ибрутиниба и 12 месяцев после инфузии Тизагенлеклейцела и до момента введения Тизагенлеклейцела. больше не присутствует в qPCR в двух последовательных тестах (в зависимости от того, что будет позже):

  • Полное воздержание от половых контактов, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до регистрации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%). , например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до включения в это исследование.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующие возрасту вазомоторные симптомы в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала.

11. Пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) или мочи) в течение 7 дней после регистрации. 12. Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время полового акта и должны согласиться донорство спермы, с момента регистрации в исследовании до 30 дней после последней дозы ибрутиниба или 12 месяцев после инфузии Тизагенлеклеуцела и до тех пор, пока Тизагенлеклеуцел больше не будет обнаружен при количественной ПЦР в двух последовательных тестах

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

  1. Предшествующая аллогенная трансплантация
  2. Аутологичная трансплантация в течение 6 недель до регистрации
  3. Активные и неконтролируемые аутоиммунные цитопении
  4. Активное поражение центральной нервной системы с MCL
  5. Предшествующее лечение адоптивной Т-клеточной терапией
  6. Получение исследуемого медицинского препарата, не содержащего ингибиторы БТК, в течение последних 30 дней до планируемого лейкафереза.
  7. Получение не анти-CD20-моноклонального антитела с противоопухолевой целью в течение 30 дней до запланированного лейкафереза.
  8. Прием стероидов > 20 мг преднизолона или эквивалента за две недели до запланированного лейкафереза

  9. Потребность в постоянной терапии при:

     • Мощные ингибиторы CYP3A (например, индинавир, кетоконазол, кларитромицин)
     • Мощные индукторы CYP3A (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин)
     • Антагонисты витамина К (например, варфарин или эквивалент)
     • Антиретровирусные препараты

  10. Расход за 3 дня до регистрации:

      • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
      • апельсины севильи
      • Звездный фрукт
  11. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга или сердечное заболевание класса III-IV согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  12. Активные неврологические расстройства, имеющие клиническое значение (например, эпилепсия, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона или аутоиммунные/воспалительные заболевания (например, синдром Гийена-Барре, болезнь двигательного нейрона, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия)
  13. Другое серьезное опасное для жизни заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму исследуемого препарата или поставить результаты исследования под неоправданный риск.

  14. История других активных злокачественных новообразований, за исключением:

      • Адекватно леченный in situ рак шейки матки или молочной железы
      • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
      • Предыдущее злокачественное новообразование локализовано и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с лечебной целью и без признаков рецидива в течение как минимум 2 лет до регистрации.
  15. История иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С или активного вируса гепатита В. ПРИМЕЧАНИЕ. Серологию необходимо повторить на этапе предварительного кондиционирования перед инфузией Tisagenlecleucel.
  16. Клинически значимая активная инфекция, подтвержденная клиническими данными, визуализацией или положительными лабораторными тестами (например, посев крови, вирусная ДНК/РНК методом ПЦР)
  17. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель после регистрации
  18. Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
  19. Беременные или кормящие (кормящие) женщины. Примечание. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до проведения лейкафереза, лимфодеплеции (если она проводится) и до инфузии тисагенлеклейцела.
  20. Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам Tisagenlecleucel или к любому продукту, который должен быть введен пациенту в соответствии с протоколом исследования (например, тоцилизумаб и лимфодеплетирующие средства)