Klinisk prövning för att bedöma effektiviteten och säkerheten av kombinationen av Tisagenlecleucel och Ibrutinib vid mantelcellslymfom (TARMAC)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att få delta i studien:

  1. Skriftligt informerat samtycke före screeningprocedurer
  2. Vara ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
  3. Har en bekräftad diagnos av MCL enligt Världshälsoorganisationens (2016) kriterier
  4. Ha tillräckligt med färskt eller arkivmaterial tillgängligt för central granskning
  5. Minst ett ställe för radiografiskt bedömbar sjukdom som inte tidigare bestrålats (lymfkörtel med största diameter ≥1,5 cm, eller otvetydigt utvärderbar hepatomegali/splenomegali eller märgfassjukdom)

  6. Uppfyll minst ett av följande sjukdomskriterier:

     • Har återfallit eller utvecklats efter minst en tidigare linje av systemisk kemoimmunterapi för MCL (kan inkludera ibrutinib eller annan BTK-hämmare i kombination)
     • Vara refraktär mot minst en tidigare linje av kemoimmunterapi (refraktär definieras som mindre än en konventionell PR efter 2 cykler av antracyklin eller cytarabin-innehållande terapi)
     • Har uppnått <CR på PET-avbildning efter 2 cykler av antracyklin eller cytarabin-innehållande terapi i närvaro av avvikelser av p53; eller <CR efter autolog stamcellstransplantation
     • Misslyckande att uppnå CR efter minst 6 månader av en ibrutinib- eller BTK-hämmare-innehållande frontlinjebehandling, eller misslyckande att uppnå PR efter 8 veckor med en BTK-hämmare
  7. Ha en förväntad livslängd på ≥ 3 månader, enligt utredarens bedömning

  8. Ha acceptabel hematologisk funktion inom 7 dagar före registrering, definierad som:

     • Absolut antal neutrofiler ≥1x10^9/L (kan stödjas av tillväxt)
     • Absolut lymfocytantal ≥0,3x10^9/L eller absolut CD3+-fraktion > 0,15x 10^9/L
     • Trombocyter >50x 10^9/L såvida det inte förklaras av lymfom enligt KPI:s bedömning
     • Hemoglobin ≥ 80 g/L (kan vara transfusionsstödd)

  9. Ha acceptabel organfunktion inom 7 dagar före registrering, definierad som:

     • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller en beräknad kreatininclearance på minst 50 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation (se bilaga 1) eller en 24-timmars urinuppsamling
     • AST eller ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med undantag för patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤3,0 x ULN och direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT och PT ≤ 1,5x ULN
     • Adekvat lungfunktion definierad som:
• Ingen eller lätt dyspné (≤ grad 1)

• Syremättnad mätt med pulsoximetri ≥ 90 procent på rumsluft 10. Kvinnliga fertila patienter och icke-sterila manliga patienter (med partners i fertil ålder) måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder från registreringen i studien till 30 dagar efter den sista dosen av ibrutinib och 12 månader efter Tisagenlecleucel-infusion och tills Tisagenlecleucel är inte längre närvarande av qPCR vid två på varandra följande tester (beroende på vilket som inträffar senare):

  • Total avhållsamhet från samlag när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst sex veckor före registrering. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av orala, (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %) t.ex. hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de registrerades i denna studie.

Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

11. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) eller uringraviditetstest inom 7 dagar efter registrering. 12. Sexuellt aktiva manliga patienter måste använda kondom under samlag och måste gå med på att avstå från spermiedonation, från registrering i studien till 30 dagar efter den sista dosen av ibrutinib eller 12 månader efter Tisagenlecleucel-infusion och tills Tisagenlecleucel inte längre är närvarande med qPCR vid två på varandra följande test

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

  1. Före allogen transplantation
  2. Autolog transplantation inom 6 veckor före registrering
  3. Aktiva och okontrollerade autoimmuna cytopenier
  4. Aktivt engagemang i centrala nervsystemet med MCL
  5. Tidigare behandling med adoptiv T-cellsterapi
  6. Mottagande av en icke BTK-hämmande prövningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna före planerad leukaferes
  7. Mottagande av en icke-anti-CD20-monoklonal antikropp med antineoplastisk avsikt inom 30 dagar före planerad leukaferes
  8. Mottagande av steroider >20 mg prednisolon eller motsvarande under två veckor före planerad leukaferes

  9. Krav på pågående terapi med:

     • Potenta CYP3A-hämmare (t. indinavir, ketokonazol, klaritromycin)
     • Potenta CYP3A-inducerare (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin)
     • Vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller motsvarande)
     • Antiretrovirala läkemedel

  10. Förbrukning inom 3 dagar före registrering:

      • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
      • Sevilla apelsiner
      • Stjärnfrukt
  11. Signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening eller klass III till IV hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification
  12. Aktiva neurologiska störningar av klinisk relevans (t.ex. epilepsi, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom eller autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar (t. Guillain-Barre syndrom, motorneuronsjukdom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati)
  13. Annan betydande livshotande sjukdom eller medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra försökspersonens säkerhet, störa absorption eller metabolism av studieläkemedlet eller sätta studieresultaten i onödig risk

  14. Historik av annan aktiv malignitet, med undantag av:

      • Adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet
      • Tillräckligt behandlat basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
      • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt och utan bevis på återfall i minst 2 år före registrering
  15. Historik med human immunbrist (HIV) eller aktivt hepatit C-virus eller aktivt hepatit B-virus. OBS: Serologi måste upprepas i förkonditioneringsstadiet före infusion med Tisagenlecleucel.
  16. Kliniskt signifikant aktiv infektion bekräftad av kliniska bevis, avbildning eller positiva laboratorietester (t. blodkulturer, viralt DNA/RNA genom PCR)
  17. Mottagande av levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter registrering
  18. Större operation inom 4 veckor före registrering
  19. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor. Obs: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 24 timmar före leukaferes, lymfodpletion (om utförd) och före Tisagenlecleucel-infusion.
  20. Känd överkänslighet mot hjälpämnena i Tisagenlecleucel eller mot någon produkt som ska ges till patienten enligt studieprotokollet (t. tocilizumab och lymfodpletterande medel)