Klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Tisagenlecleucel und Ibrutinib bei Mantelzell-Lymphom (TARMAC)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Kriterien für die Studienaufnahme erfüllen:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung vor Screening-Verfahren
  2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein
  3. Eine bestätigte MCL-Diagnose gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (2016) haben
  4. Halten Sie ausreichend frisches oder archiviertes Material für die zentrale Überprüfung bereit
  5. Mindestens eine Stelle mit radiologisch beurteilbarer Erkrankung, die zuvor nicht bestrahlt wurde (Lymphknoten mit größtem Durchmesser ≥ 1,5 cm oder eindeutig auswertbare Hepatomegalie/Splenomegalie oder Markphasenerkrankung)

  6. Erfüllen Sie mindestens eines der folgenden Krankheitskriterien:

     • Nach mindestens einer vorangegangenen Linie einer systemischen Chemoimmuntherapie gegen MCL einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben (kann Ibrutinib oder einen anderen BTK-Inhibitor in Kombination umfassen)
     • Refraktär gegenüber mindestens einer vorherigen Chemoimmuntherapie sein (Refraktär ist definiert als weniger als eine konventionelle PR nach 2 Zyklen einer Anthracyclin- oder Cytarabin-haltigen Therapie)
     • <CR auf der PET-Bildgebung nach 2 Zyklen einer Anthracyclin- oder Cytarabin-haltigen Therapie bei Vorliegen von Aberrationen von p53 erreicht haben; oder <CR nach autologer Stammzelltransplantation
     • Keine CR nach mindestens 6 Monaten einer Ibrutinib- oder BTK-Inhibitor-haltigen Erstbehandlung oder keine PR nach 8 Wochen einer BTK-Inhibitor-Behandlung
  7. Sie haben nach Einschätzung des Prüfarztes eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten

  8. Innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eine akzeptable hämatologische Funktion haben, definiert als:

     • Absolute Neutrophilenzahl ≥1x10^9/L (kann durch Wachstum unterstützt werden)
     • Absolute Lymphozytenzahl ≥0,3x10^9/L oder absolute CD3+-Fraktion > 0,15x 10^9/L
     • Blutplättchen > 50x 10^9/L, es sei denn, die Erklärung liegt im Ermessen des CPI und wird durch ein Lymphom erklärt
     • Hämoglobin ≥ 80 g/L (kann durch Transfusion unterstützt werden)

  9. Innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eine akzeptable Organfunktion haben, definiert als:

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (siehe Anhang 1) oder eine 24-Stunden-Urinsammlung
     • AST oder ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt.
     • aPTT und PT ≤ 1,5x ULN
     • Angemessene Lungenfunktion definiert als:
• Keine oder leichte Dyspnoe (≤ Grad 1)

• Sauerstoffsättigung gemessen mittels Pulsoximetrie ≥ 90 Prozent der Raumluft 10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und nicht sterile männliche Patienten (mit Partnern im gebärfähigen Alter) müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden ab der Registrierung in der Studie bis 30 Tage nach der letzten Ibrutinib-Dosis und 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis Tisagenlecleucel zustimmen ist bei qPCR bei zwei aufeinanderfolgenden Tests (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt) nicht mehr vorhanden:

  • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr, wenn dies dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Registrierung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomie unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Verwendung oraler (Östrogen und Progesteron), injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %) , zum Beispiel Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Aufnahme in diese Studie mindestens drei Monate lang die gleiche Pille stabil eingenommen haben.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. (altersgemäße Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

11. Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung ein negativer Serum- (beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. 12. Sexuell aktive männliche Patienten müssen beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sich damit einverstanden erklären, dies zu unterlassen Samenspende, ab der Registrierung für die Studie bis 30 Tage nach der letzten Ibrutinib-Dosis oder 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis Tisagenlecleucel in zwei aufeinanderfolgenden Tests gemäß qPCR nicht mehr vorhanden ist

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  1. Vorherige allogene Transplantation
  2. Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung
  3. Aktive und unkontrollierte Autoimmunzytopenien
  4. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems bei MCL
  5. Vorherige Behandlung mit adoptiver T-Zelltherapie
  6. Erhalt eines nicht BTK-inhibitorischen Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage vor der geplanten Leukapherese
  7. Erhalt eines nicht-anti-CD20-monoklonalen Antikörpers mit antineoplastischer Absicht innerhalb von 30 Tagen vor der geplanten Leukapherese
  8. Einnahme von Steroiden >20 mg Prednisolon oder einem Äquivalent in den zwei Wochen vor der geplanten Leukapherese

  9. Voraussetzung für eine fortlaufende Therapie mit:

     • Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Indinavir, Ketoconazol, Clarithromycin)
     • Starke CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin)
     • Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder Äquivalent)
     • Antiretrovirale Medikamente

  10. Verzehr innerhalb von 3 Tagen vor der Anmeldung:

      • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
      • Sevilla-Orangen
      • Sternfrucht
  11. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder Herzerkrankung der Klassen III bis IV gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association
  12. Aktive neurologische Störungen von klinischer Relevanz (z. B. Epilepsie, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit oder Autoimmun-/Entzündungserkrankungen (z. B. Guillain-Barre-Syndrom, Motoneuronerkrankung, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie)
  13. Andere schwerwiegende lebensbedrohliche Krankheiten oder Gesundheitszustände, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus des Studienmedikaments beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten

  14. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von:

      • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust
      • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
      • Frühere bösartige Erkrankungen wurden mindestens 2 Jahre vor der Registrierung mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt).
  15. Vorgeschichte einer menschlichen Immunschwäche (HIV) oder eines aktiven Hepatitis-C-Virus oder eines aktiven Hepatitis-B-Virus. HINWEIS: Die Serologie muss in der Vorkonditionierungsphase vor der Infusion mit Tisagenlecleucel wiederholt werden.
  16. Klinisch signifikante aktive Infektion, bestätigt durch klinische Beweise, Bildgebung oder positive Labortests (z. B. Blutkulturen, virale DNA/RNA mittels PCR)
  17. Erhalt abgeschwächter Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung
  18. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Anmeldung
  19. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen. Hinweis: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der Leukapherese, Lymphodepletion (sofern durchgeführt) und vor der Tisagenlecleucel-Infusion ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden.
  20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Hilfsstoffe von Tisagenlecleucel oder gegen ein Produkt, das dem Patienten gemäß dem Studienprotokoll verabreicht werden soll (z. B. Tocilizumab und lymphodepletierende Mittel)