Klinisk studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til kombinasjonen av Tisagenlecleucel og Ibrutinib i mantelcellelymfom (TARMAC)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å delta i studien:

  1. Skriftlig informert samtykke før screeningsprosedyrer
  2. Være ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
  3. Ha en bekreftet diagnose av MCL i henhold til Verdens helseorganisasjons (2016) kriterier
  4. Ha tilstrekkelig ferskt eller arkivmateriale tilgjengelig for sentral gjennomgang
  5. Minst ett sted for radiografisk evaluerbar sykdom som ikke tidligere er bestrålt (lymfeknute med største diameter ≥1,5 cm, eller utvetydig evaluerbar hepatomegali/splenomegali eller margfasesykdom)

  6. Oppfyll minst ett av følgende sykdomskriterier:

     • Har fått tilbakefall, eller progredierte etter minst 1 tidligere linje med systemisk kjemoimmunterapi for MCL (kan inkludere ibrutinib eller annen BTK-hemmer i kombinasjon)
     • Vær refraktær overfor minst én tidligere linje med kjemoimmunterapi (refraktær er definert som mindre enn en konvensjonell PR etter 2 sykluser med antracyklin eller cytarabinholdig terapi)
     • Har oppnådd <CR på PET-avbildning etter 2 sykluser med antracyklin eller cytarabinholdig behandling i nærvær av avvik av p53; eller <CR etter autolog stamcelletransplantasjon
     • Unnlatelse av å oppnå CR etter minst 6 måneder med en ibrutinib- eller BTK-hemmer-holdig frontlinjebehandling, eller manglende oppnåelse av PR etter 8 uker med en BTK-hemmer
  7. Ha en forventet levealder på ≥ 3 måneder, bedømt av etterforskeren

  8. Ha akseptabel hematologisk funksjon innen 7 dager før registrering, definert som:

     • Absolutt nøytrofiltall ≥1x10^9/L (kan støttes av vekst)
     • Absolutt antall lymfocytter ≥0,3x10^9/L eller absolutt CD3+-fraksjon > 0,15x 10^9/L
     • Blodplater >50x 10^9/L med mindre det er forklart av lymfom etter vurdering av CPI
     • Hemoglobin ≥ 80 g/L (kan være transfusjonsstøttet)

  9. Ha akseptabel organfunksjon innen 7 dager før registrering, definert som:

     • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller en beregnet kreatininclearance på minst 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (se vedlegg 1) eller en 24-timers urinsamling
     • AST eller ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT og PT ≤ 1,5x ULN
     • Tilstrekkelig lungefunksjon definert som:
• Ingen eller mild dyspné (≤ grad 1)

• Oksygenmetning målt ved pulsoksymetri ≥ 90 prosent på romluft 10. Kvinnelige pasienter i fertil alder og ikke-sterile mannlige pasienter (med partnere i fertil alder) må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra registrering i studien til 30 dager etter siste dose av ibrutinib og 12 måneder etter Tisagenlecleucel-infusjon og til Tisagenlecleucel er ikke lenger til stede av qPCR på to påfølgende tester (den som er senere):

  • Total avholdenhet fra samleie når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før registrering. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten
  • Bruk av orale, (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktfrekvens <1 %) , for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de ble meldt inn i denne studien.

Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

11. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativt serum (beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) eller uringraviditetstest innen 7 dager etter registrering 12. Seksuelt aktive mannlige pasienter må bruke kondom under samleie og må godta å avstå fra sæddonasjon, fra registrering på studien til 30 dager etter siste dose av ibrutinib eller 12 måneder etter Tisagenlecleucel-infusjon og til Tisagenlecleucel ikke lenger er tilstede ved qPCR på to påfølgende tester

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

  1. Tidligere allogen transplantasjon
  2. Autolog transplantasjon innen 6 uker før registrering
  3. Aktive og ukontrollerte autoimmune cytopenier
  4. Aktiv sentralnervesysteminvolvering med MCL
  5. Tidligere behandling med adoptiv T-celleterapi
  6. Mottak av et ikke-BTK-hemmer medisinsk undersøkelsesprodukt innen de siste 30 dagene før planlagt leukaferese
  7. Mottak av et ikke-anti-CD20-monoklonalt antistoff med anti-neoplastisk hensikt innen 30 dager før planlagt leukaferese
  8. Mottak av steroider >20 mg prednisolon eller tilsvarende i fjorten dager før planlagt leukaferese

  9. Krav til pågående terapi med:

     • Potente CYP3A-hemmere (f. indinavir, ketokonazol, klaritromycin)
     • Potente CYP3A-induktorer (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin)
     • Vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin eller tilsvarende)
     • Antiretrovirale medisiner

  10. Forbruk innen 3 dager før registrering:

      • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
      • Sevilla appelsiner
      • Stjernefrukt
  11. Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening eller klasse III til IV hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification
  12. Aktive nevrologiske lidelser av klinisk relevans (f.eks. epilepsi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom eller autoimmune/inflammatoriske lidelser (f. Guillain-Barre syndrom, motorisk nevronsykdom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati)
  13. Annen betydelig livstruende sykdom eller medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjon eller metabolisme av studiemedikamentet, eller sette studieresultatene i urimelig risiko

  14. Historie om annen aktiv malignitet, med unntak av:

      • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller brystet
      • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
      • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt og uten bevis på tilbakefall i minst 2 år før registrering
  15. Anamnese med human immunsvikt (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus eller aktivt hepatitt B-virus. MERK: Serologi må gjentas på forhåndskondisjoneringsstadiet før infusjon med Tisagenlecleucel.
  16. Klinisk signifikant aktiv infeksjon bekreftet av klinisk bevis, bildediagnostikk eller positive laboratorietester (f. blodkulturer, viralt DNA/RNA ved PCR)
  17. Mottak av levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter registrering
  18. Større operasjon innen 4 uker før registrering
  19. Gravide eller ammende (ammende) kvinner. Merk: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 24 timer før leukaferese, lymfodeplesjon (hvis utført) og før Tisagenlecleucel-infusjon.
  20. Kjent overfølsomhet overfor hjelpestoffene i Tisagenlecleucel eller til ethvert produkt som skal gis til pasienten i henhold til studieprotokollen (f. tocilizumab og lymfodepletterende midler)