Ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de tisagenlecleucel e ibrutinib en el linfoma de células del manto (TARMAC)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ingresar al estudio:

  1. Consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección
  2. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
  3. Tener un diagnóstico confirmado de LCM según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (2016)
  4. Tener suficiente material nuevo o de archivo disponible para revisión central
  5. Al menos un sitio de enfermedad evaluable radiográficamente no irradiado previamente (ganglio linfático con diámetro mayor ≥1,5 cm, o hepatomegalia/esplenomegalia inequívocamente evaluable o enfermedad en fase medular)

  6. Cumplir al menos uno de los siguientes criterios de enfermedad:

     • Ha recaído o progresado después de al menos 1 línea previa de quimioinmunoterapia sistémica para MCL (puede incluir ibrutinib u otro inhibidor de BTK en combinación)
     • Ser refractario a al menos una línea previa de quimioinmunoterapia (refractario se define como menos de una RP convencional después de 2 ciclos de terapia que contiene antraciclina o citarabina)
     • Haber logrado <RC en imágenes de PET después de 2 ciclos de terapia que contiene antraciclina o citarabina en presencia de aberraciones de p53; o <RC post trasplante autólogo de células madre
     • Fracaso en lograr RC después de al menos 6 meses de un régimen de primera línea que contiene ibrutinib o un inhibidor de BTK, o fracaso en lograr PR después de 8 semanas de un inhibidor de BTK
  7. Tener una esperanza de vida de ≥ 3 meses, a juicio del investigador

  8. Tener una función hematológica aceptable dentro de los 7 días anteriores al registro, definida como:

     • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1x10^9/L (puede estar respaldado por el crecimiento)
     • Recuento absoluto de linfocitos ≥0,3x10^9/L o fracción absoluta de CD3+ > 0,15x 10^9/L
     • Plaquetas >50x 10^9/L a menos que sea explicado por linfoma a criterio del CPI
     • Hemoglobina ≥ 80 g/L (puede ser compatible con transfusiones)

  9. Tener una función orgánica aceptable dentro de los 7 días anteriores al registro, definida como:

     • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN, o una depuración de creatinina calculada de al menos 50 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault (ver apéndice 1) o una recolección de orina de 24 horas
     • AST o ALT ≤3,0 x LSN
     • Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert). Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤3,0 x ULN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT y PT ≤ 1,5x LSN
     • Función pulmonar adecuada definida como:
• Ausencia de disnea o disnea leve (≤ grado 1)

• Saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso ≥ 90 por ciento en aire ambiente 10. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos no estériles (con parejas en edad fértil) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el registro en el estudio hasta 30 días después de la última dosis de ibrutinib y 12 meses después de la infusión de Tisagenlecleucel y hasta Tisagenlecleucel ya no está presente por qPCR en dos pruebas consecutivas (lo que ocurra más tarde):

  • Abstinencia total de relaciones sexuales cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes del registro. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%) , por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción en este estudio.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

11. Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero (gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) o en orina dentro de los 7 días posteriores al registro 12. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales y deben aceptar abstenerse de donación de esperma, desde el registro en el estudio hasta 30 días después de la última dosis de ibrutinib o 12 meses después de la infusión de Tisagenlecleucel y hasta que Tisagenlecleucel ya no esté presente por qPCR en dos pruebas consecutivas

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  1. Trasplante alogénico previo
  2. Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas anteriores al registro
  3. Citopenias autoinmunes activas y no controladas
  4. Compromiso activo del sistema nervioso central con LCM
  5. Tratamiento previo con terapia de células T adoptivas
  6. Recepción de un producto médico en investigación que no sea un inhibidor de BTK en los últimos 30 días antes de la leucoaféresis planificada
  7. Recepción de un anticuerpo monoclonal no anti CD20- con intención antineoplásica dentro de los 30 días anteriores a la leucoféresis planificada
  8. Recepción de esteroides > 20 mg de prednisolona o equivalente en la quincena anterior a la leucoféresis planificada

  9. Requisito de terapia en curso con:

     • Inhibidores potentes de CYP3A (p. indinavir, ketoconazol, claritromicina)
     • Inductores potentes de CYP3A (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina)
     • Antagonistas de la vitamina K (p. warfarina o equivalente)
     • Medicamentos antirretrovirales

  10. Consumo dentro de los 3 días anteriores al registro:

      • Toronja o productos de toronja
      • naranjas de Sevilla
      • Fruta estrella
  11. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección o enfermedad cardíaca de clase III a IV según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
  12. Trastornos neurológicos activos de relevancia clínica (p. epilepsia, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson o trastornos autoinmunes/inflamatorios (p. síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de la motoneurona, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica)
  13. Otra enfermedad o afección médica significativa que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo del fármaco del estudio o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.

  14. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas, con la excepción de:

      • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama tratado adecuadamente
      • Carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas de piel localizado adecuadamente tratado
      • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 2 años antes del registro
  15. Antecedentes de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C activo o virus de la hepatitis B activo. NOTA: La serología debe repetirse en la etapa de preacondicionamiento antes de la infusión con Tisagenlecleucel.
  16. Infección activa clínicamente significativa confirmada por evidencia clínica, imágenes o pruebas de laboratorio positivas (p. hemocultivos, ADN/ARN viral por PCR)
  17. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al registro
  18. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro
  19. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes). Nota: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 24 horas antes de la leucoaféresis, la depleción de linfocitos (si se realizó) y antes de la infusión de Tisagenlecleucel.
  20. Hipersensibilidad conocida a los excipientes de Tisagenlecleucel o a cualquier producto que deba administrarse al paciente según el protocolo del estudio (p. tocilizumab y agentes linfodepletores)