Klinisk forsøg for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationen af ​​Tisagenlecleucel og Ibrutinib i mantelcellelymfom (TARMAC)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at deltage i studiet:

  1. Skriftligt informeret samtykke forud for screeningsprocedurer
  2. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
  3. Har en bekræftet diagnose af MCL i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (2016) kriterier
  4. Hav tilstrækkeligt frisk eller arkivmateriale tilgængeligt til central gennemgang
  5. Mindst ét ​​sted for radiografisk vurderelig sygdom, der ikke tidligere er bestrålet (lymfeknude med største diameter ≥1,5 cm, eller utvetydig evaluerbar hepatomegali/splenomegali eller marvfasesygdom)

  6. Opfyld mindst et af følgende sygdomskriterier:

     • Har fået tilbagefald eller udviklet sig efter mindst 1 tidligere linje med systemisk kemoimmunterapi for MCL (kan omfatte ibrutinib eller anden BTK-hæmmer i kombination)
     • Være refraktær over for mindst én tidligere linje af kemoimmunterapi (refraktær er defineret som mindre end en konventionel PR efter 2 cyklusser af antracyklin eller cytarabin-holdig behandling)
     • Har opnået <CR på PET-billeddannelse efter 2 cyklusser med anthracyclin eller cytarabin-holdig behandling i nærvær af afvigelser af p53; eller <CR efter autolog stamcelletransplantation
     • Manglende opnåelse af CR efter mindst 6 måneder med en ibrutinib- eller BTK-hæmmer-holdig frontlinjebehandling, eller manglende opnåelse af PR efter 8 uger med en BTK-hæmmer
  7. Har en forventet levetid på ≥ 3 måneder, som vurderet af investigator

  8. Have acceptabel hæmatologisk funktion inden for 7 dage før registrering, defineret som:

     • Absolut neutrofiltal ≥1x10^9/L (kan understøttes af vækst)
     • Absolut lymfocyttal ≥0,3x10^9/L eller absolut CD3+ fraktion > 0,15x 10^9/L
     • Blodplader >50x 10^9/L, medmindre det forklares af lymfom efter CPI's skøn
     • Hæmoglobin ≥ 80 g/L (kan være transfusionsstøttet)

  9. Har acceptabel organfunktion inden for 7 dage før registrering, defineret som:

     • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller en beregnet kreatininclearance på mindst 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (se bilag 1) eller en 24-timers urinopsamling
     • AST eller ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT og PT ≤ 1,5x ULN
     • Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:
• Ingen eller mild dyspnø (≤ grad 1)

• Iltmætning målt ved pulsoximetri ≥ 90 procent på rumluft 10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og ikke-sterile mandlige patienter (med partnere i den fødedygtige alder) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra registrering i undersøgelsen til 30 dage efter den sidste dosis af ibrutinib og 12 måneder efter Tisagenlecleucel-infusion og indtil Tisagenlecleucel er ikke længere til stede af qPCR i to på hinanden følgende tests (alt efter hvad der er senere):

  • Total afholdenhed fra samleje, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før registrering. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for denne patient
  • Brug af orale, (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %) , for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder før optagelse i denne undersøgelse.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af oophorektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (beta-humant choriongonadotropin (β-hCG) eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter registrering 12. Seksuelt aktive mandlige patienter skal bruge kondom under samleje og skal acceptere at afstå fra sæddonation, fra registrering på undersøgelsen indtil 30 dage efter den sidste dosis af ibrutinib eller 12 måneder efter Tisagenlecleucel-infusion og indtil Tisagenlecleucel ikke længere er til stede ved qPCR i to på hinanden følgende tests

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  1. Forudgående allogen transplantation
  2. Autolog transplantation inden for 6 uger før registrering
  3. Aktive og ukontrollerede autoimmune cytopenier
  4. Aktiv involvering af centralnervesystemet med MCL
  5. Tidligere behandling med adoptiv T-celleterapi
  6. Modtagelse af et ikke-BTK-hæmmere forsøgsmedicinsk produkt inden for de sidste 30 dage før planlagt leukaferese
  7. Modtagelse af et ikke-anti-CD20-monoklonalt antistof med anti-neoplastisk hensigt inden for 30 dage før planlagt leukaferese
  8. Modtagelse af steroider >20 mg prednisolon eller tilsvarende inden for de 14 dage før planlagt leukaferese

  9. Krav til løbende terapi med:

     • Potente CYP3A-hæmmere (f. indinavir, ketoconazol, clarithromycin)
     • Potente CYP3A-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin)
     • Vitamin K-antagonister (f. warfarin eller tilsvarende)
     • Antiretroviral medicin

  10. Forbrug inden for 3 dage før registrering:

      • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
      • Sevilla appelsiner
      • Stjernefrugt
  11. Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller klasse III til IV hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
  12. Aktive neurologiske lidelser af klinisk relevans (f.eks. epilepsi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom eller autoimmune/inflammatoriske lidelser (f. Guillain-Barre syndrom, motorneuronsygdom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati)
  13. Anden væsentlig livstruende sygdom eller medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorption eller metabolisme af forsøgslægemidlet eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko

  14. Anamnese med anden aktiv malignitet, med undtagelse af:

      • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen eller brystet
      • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
      • Tidligere malignitet indesluttet og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt og uden tegn på gentagelse i mindst 2 år før registrering
  15. Anamnese med human immundefekt (HIV) eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virus. BEMÆRK: Serologi skal gentages på prækonditioneringsstadiet før infusion med Tisagenlecleucel.
  16. Klinisk signifikant aktiv infektion bekræftet af klinisk evidens, billeddiagnostik eller positive laboratorietests (f. blodkulturer, viralt DNA/RNA ved PCR)
  17. Modtagelse af levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter registrering
  18. Større operation inden for 4 uger før registrering
  19. Gravide eller ammende (ammende) kvinder. Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 24 timer før leukaferese, lymfodepletion (hvis udført) og før Tisagenlecleucel-infusion.
  20. Kendt overfølsomhed over for hjælpestofferne i Tisagenlecleucel eller over for ethvert produkt, der skal gives til patienten i henhold til undersøgelsesprotokollen (f. tocilizumab og lymfodepleterende midler)