Klinická studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti kombinace tisagenlecleucelu a ibrutinibu u lymfomu z plášťových buněk (TARMAC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí pro vstup do studie splňovat všechna následující kritéria:

  1. Písemný informovaný souhlas před screeningovými procedurami
  2. Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu
  3. Mít potvrzenou diagnózu MCL podle kritérií Světové zdravotnické organizace (2016).
  4. Mějte k dispozici dostatek čerstvého nebo archivního materiálu pro centrální kontrolu
  5. Alespoň jedno místo rentgenologicky hodnotitelného onemocnění, které nebylo dříve ozářeno (lymfatická uzlina s největším průměrem ≥1,5 cm nebo jednoznačně hodnotitelná hepatomegalie/splenomegalie nebo onemocnění ve fázi kostní dřeně)

  6. Splňujte alespoň jedno z následujících kritérií onemocnění:

     • Máte relaps nebo progresi po alespoň 1 předchozí linii systémové chemoimunoterapie pro MCL (může zahrnovat ibrutinib nebo jiný inhibitor BTK v kombinaci)
     • Být refrakterní na alespoň jednu předchozí linii chemoimunoterapie (refrakterní je definována jako méně než konvenční PR po 2 cyklech léčby antracykliny nebo cytarabinem)
     • dosáhli <CR na PET zobrazení po 2 cyklech léčby antracykliny nebo cytarabinem za přítomnosti aberací p53; nebo <CR po autologní transplantaci kmenových buněk
     • Nedosažení CR po alespoň 6 měsících režimu první linie s ibrutinibem nebo inhibitorem BTK nebo nedosažení PR po 8 týdnech podávání inhibitoru BTK
  7. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce podle posouzení zkoušejícího

  8. Mít přijatelné hematologické funkce do 7 dnů před registrací, definované jako:

     • Absolutní počet neutrofilů ≥1x10^9/l (může být podpořen růstem)
     • Absolutní počet lymfocytů ≥0,3x10^9/l nebo absolutní frakce CD3+ > 0,15x 10^9/l
     • Krevní destičky >50x 10^9/l, pokud to není vysvětleno lymfomem podle uvážení CPI
     • Hemoglobin ≥ 80 g/l (může být podporována transfuze)

  9. Mít přijatelnou funkci orgánů do 7 dnů před registrací, definovanou jako:

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu alespoň 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (viz příloha 1) nebo 24hodinový sběr moči
     • AST nebo ALT ≤ 3,0 x ULN
     • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN).
     • aPTT a PT ≤ 1,5x ULN
     • Adekvátní plicní funkce definovaná jako:
• Žádná nebo mírná dušnost (≤ stupeň 1)

• Saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií ≥ 90 procent na vzduchu v místnosti 10. Pacientky ve fertilním věku a nesterilní pacienti mužského pohlaví (s partnerkami ve fertilním věku) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od registrace do studie do 30 dnů po poslední dávce ibrutinibu a 12 měsíců po infuzi Tisagenlecleucelu a do doby Tisagenlecleucel již není přítomen pomocí qPCR ve dvou po sobě jdoucích testech (podle toho, co nastane později):

  • Úplná abstinence od pohlavního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň šest týdnů před registrací. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta
  • Použití perorální (estrogenové a progesteronové), injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiné formy hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %) , například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zařazením do této studie.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

11. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní sérum (beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) nebo těhotenský test z moči do 7 dnů od registrace. darování spermatu, od registrace ve studii do 30 dnů po poslední dávce ibrutinibu nebo 12 měsíců po infuzi Tisagenlecleucelu a dokud Tisagenlecleucel již není přítomen pomocí qPCR ve dvou po sobě jdoucích testech

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

  1. Předchozí alogenní transplantace
  2. Autologní transplantace do 6 týdnů před registrací
  3. Aktivní a nekontrolované autoimunitní cytopenie
  4. Aktivní zapojení centrálního nervového systému s MCL
  5. Předchozí léčba adoptivní T-buněčnou terapií
  6. Příjem hodnoceného léčivého přípravku bez BTK inhibitoru během posledních 30 dnů před plánovanou leukaferézou
  7. Příjem non-anti CD20-monoklonální protilátky s antineoplastickým záměrem do 30 dnů před plánovanou leukaferézou
  8. Příjem steroidů >20 mg prednisolonu nebo ekvivalentu během čtrnácti dnů před plánovanou leukaferézou

  9. Požadavek na pokračující terapii s:

     • Silné inhibitory CYP3A (např. indinavir, ketokonazol, klarithromycin)
     • Silné induktory CYP3A (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin)
     • Antagonisté vitaminu K (např. warfarin nebo ekvivalent)
     • Antiretrovirové léky

  10. Spotřeba do 3 dnů před registrací:

      • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
      • Sevillské pomeranče
      • Hvězdné ovoce
  11. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo srdeční onemocnění třídy III až IV podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
  12. Aktivní neurologické poruchy klinického významu (např. epilepsie, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba nebo autoimunitní/zánětlivé poruchy (např. Guillain-Barre syndrom, onemocnění motorických neuronů, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie)
  13. Jiná významná život ohrožující nemoc nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus studovaného léčiva nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku

  14. Anamnéza jiné aktivní malignity, s výjimkou:

      • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku nebo prsu
      • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
      • Předchozí malignita omezená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s kurativním záměrem a bez známek recidivy alespoň 2 roky před registrací
  15. Anamnéza lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivního viru hepatitidy B. POZNÁMKA: Sérologii je nutné opakovat ve fázi předběžného kondicionování před infuzí přípravku Tisagenlecleucel.
  16. Klinicky významná aktivní infekce potvrzená klinickými důkazy, zobrazením nebo pozitivními laboratorními testy (např. krevní kultury, virová DNA/RNA pomocí PCR)
  17. Příjem živých, atenuovaných vakcín do 4 týdnů od registrace
  18. Velká operace do 4 týdnů před registrací
  19. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy. Poznámka: U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před leukaferézou, lymfodeplecí (pokud byla provedena) a před infuzí Tisagenlecleucelu.
  20. Známá přecitlivělost na pomocné látky přípravku Tisagenlecleucel nebo na jakýkoli přípravek, který má být pacientovi podán podle protokolu studie (např. tocilizumab a lymfodepleční látky)