Kliininen tutkimus tisagenlecleucelin ja ibrutinibin yhdistelmän tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi manttelisolulymfoomassa (TARMAC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

  1. Kirjallinen tietoinen suostumus ennen seulontatoimenpiteitä
  2. Olla ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
  3. Sinulla on vahvistettu MCL-diagnoosi Maailman terveysjärjestön (2016) kriteerien mukaisesti
  4. Varaa riittävästi tuoretta tai arkistomateriaalia keskitettyä tarkastelua varten
  5. Ainakin yksi radiografisesti arvioitava sairaus, jota ei ole aiemmin säteilytetty (imusolmuke, jonka suurin halkaisija on ≥1,5 cm, tai yksiselitteisesti arvioitava hepatomegalia/splenomegalia tai luuydinvaiheen sairaus)

  6. Täytä vähintään yksi seuraavista taudin kriteereistä:

     • on uusiutunut tai edennyt vähintään yhden aikaisemman MCL:n systeemisen kemoimmunoterapian jälkeen (voi sisältää ibrutinibia tai muuta BTK-estäjää yhdistelmänä)
     • Ole resistentti vähintään yhdelle aikaisemmille kemoimmunoterapialinjalle (refraktaarinen määritellään pienemmäksi kuin tavanomainen PR kahden antrasykliiniä tai sytarabiinia sisältävän hoidon syklin jälkeen)
     • ovat saavuttaneet <CR:n PET-kuvauksessa 2 antrasykliiniä tai sytarabiinia sisältävän hoidon syklin jälkeen p53:n poikkeavuuksien läsnä ollessa; tai <CR autologisen kantasolusiirron jälkeen
     • CR:n saavuttamatta jättäminen vähintään 6 kuukauden ibrutinibi- tai BTK-estäjää sisältävän etulinjan hoito-ohjelman jälkeen, tai PR:n epäonnistuminen 8 viikon BTK-estäjän käytön jälkeen
  7. Elinajanodote on ≥ 3 kuukautta tutkijan arvioiden mukaan

  8. Hematologinen toimintakyky on hyväksyttävä 7 päivää ennen rekisteröintiä, joka määritellään seuraavasti:

     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1x10^9/l (kasvu saattaa tukea)
     • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥0,3x10^9/l tai absoluuttinen CD3+-fraktio > 0,15x10^9/l
     • Verihiutaleet > 50 x 10^9/l, ellei se selity lymfoomalla CPI:n harkinnan mukaan
     • Hemoglobiini ≥ 80 g/l (saattaa olla verensiirtoa tukeva)

  9. Heillä on hyväksyttävä elimen toiminta 7 päivää ennen rekisteröintiä, joka määritellään seuraavasti:

     • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma vähintään 50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (katso liite 1) tai 24 tunnin virtsankeruuta
     • AST tai ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN).
     • aPTT ja PT ≤ 1,5x ULN
     • Riittävä keuhkojen toiminta määritellään seuraavasti:
• Ei hengenahdistusta tai lievä hengenahdistus (≤ aste 1)

• Pulssioksimetrialla mitattu happisaturaatio ≥ 90 prosenttia huoneilmasta 10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja ei-steriilien miespotilaiden (hedelmällisessä iässä olevien kumppanien kanssa) on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimukseen rekisteröitymisestä 30 päivään viimeisen ibrutinibiannoksen jälkeen ja 12 kuukautta Tisagenlecleucel-infuusion jälkeen ja Tisagenlecleuceliin asti. qPCR ei enää näy kahdessa peräkkäisessä testissä (sen mukaan kumpi on myöhempi):

  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä, kun tämä on potilaan toivotun ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen rekisteröintiä. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoitu mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani
  • Suun kautta otettavien, (estrogeeni ja progesteroni), injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti <1 %) , esimerkiksi hormoniemätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopivat vasomotoriset oireet) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

11. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa rekisteröinnistä. 12. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä kondomia yhdynnän aikana ja heidän on suostuttava pidättäytymisestä siittiöiden luovutuksesta tutkimukseen rekisteröinnistä 30 päivään viimeisen ibrutinibiannoksen jälkeen tai 12 kuukauden kuluttua Tisagenlecleucel-infuusion jälkeen ja siihen asti, kunnes Tisagenlecleucel ei ole enää läsnä qPCR:n perusteella kahdessa peräkkäisessä testissä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  1. Aikaisempi allogeeninen transplantaatio
  2. Autologinen transplantaatio 6 viikon sisällä ennen rekisteröintiä
  3. Aktiiviset ja hallitsemattomat autoimmuunisytopeniat
  4. Aktiivinen keskushermoston osallisuus MCL:n kanssa
  5. Aikaisempi hoito adoptiivisella T-soluhoidolla
  6. Muiden kuin BTK-estäjien tutkimuslääkevalmisteen vastaanotto viimeisten 30 päivän aikana ennen suunniteltua leukafereesia
  7. Ei-anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, jolla on anti-neoplastinen tarkoitus 30 päivän sisällä ennen suunniteltua leukafereesia
  8. >20 mg prednisolonia tai vastaavaa steroideja kahden viikon aikana ennen suunniteltua leukafereesia

  9. Jatkuvan hoidon vaatimukset:

     • Voimakkaat CYP3A:n estäjät (esim. indinaviiri, ketokonatsoli, klaritromysiini)
     • Voimakkaat CYP3A:n indusoijat (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini)
     • K-vitamiiniantagonistit (esim. varfariini tai vastaava)
     • Antiretroviraaliset lääkkeet

  10. Kulutus 3 päivää ennen ilmoittautumista:

      • Greippi tai greippituotteet
      • Sevillan appelsiinit
      • Tähtihedelmä
  11. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai luokan III–IV sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan
  12. Kliinisesti merkittävät aktiiviset neurologiset häiriöt (esim. epilepsia, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti tai autoimmuuni-/tulehdussairaudet (esim. Guillain-Barren oireyhtymä, motorinen neuronisairaus, krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyneuropatia)
  13. Muu merkittävä hengenvaarallinen sairaus tai lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä tai metaboliaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin

  14. Aiempi muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta:

      • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma
      • Riittävästi hoidettu ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä
      • Aiempi pahanlaatuisuus on rajoitettu ja leikattu (tai käsitelty muilla menetelmillä) parantavalla tarkoituksella ja ilman todisteita uusiutumisesta vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä
  15. Ihmisen immuunikato (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus tai aktiivinen hepatiitti B -virus. HUOMAA: Serologia on toistettava esikäsittelyvaiheessa ennen Tisagenlecleucel-infuusiota.
  16. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, joka on vahvistettu kliinisillä todisteilla, kuvantamisella tai positiivisilla laboratoriotesteillä (esim. veriviljelmät, viruksen DNA/RNA PCR:llä)
  17. Elävien, heikennettyjen rokotteiden vastaanotto 4 viikon sisällä rekisteröinnistä
  18. Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
  19. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset. Huomautus: Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen leukafereesia, lymfodepletiota (jos suoritetaan) ja ennen Tisagenlecleucel-infuusiota.
  20. Tunnettu yliherkkyys Tisagenlecleucelin apuaineille tai mille tahansa potilaalle tutkimusprotokollan mukaisesti annettavalle tuotteelle (esim. tosilitsumabi ja lymfaattia heikentävät aineet)