Essai clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'association de tisagenlecleucel et d'ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau (TARMAC)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour entrer dans l'étude :

  1. Consentement éclairé écrit avant les procédures de dépistage
  2. Avoir ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
  3. Avoir un diagnostic confirmé de MCL selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (2016)
  4. Avoir suffisamment de matériel frais ou d'archives disponible pour un examen central
  5. Au moins un site de maladie évaluable par radiographie non irradié auparavant (ganglion lymphatique de plus grand diamètre ≥ 1,5 cm, ou hépatomégalie/splénomégalie évaluable sans équivoque ou maladie en phase médullaire)

  6. Répondre à au moins un des critères de maladie suivants :

     • Avoir rechuté ou progressé après au moins 1 ligne antérieure de chimio-immunothérapie systémique pour le MCL (peut inclure l'ibrutinib ou un autre inhibiteur de la BTK en association)
     • Être réfractaire à au moins une ligne antérieure de chimio-immunothérapie (réfractaire est défini comme moins qu'un PR conventionnel après 2 cycles de traitement contenant de l'anthracycline ou de la cytarabine)
     • Avoir atteint <RC sur l'imagerie TEP après 2 cycles de traitement contenant de l'anthracycline ou de la cytarabine en présence d'aberrations de p53 ; ou <RC post autogreffe de cellules souches
     • Échec de l'obtention d'une RC après au moins 6 mois d'un traitement de première intention contenant de l'ibrutinib ou un inhibiteur de la BTK, ou échec de l'obtention de la RP après 8 semaines d'un inhibiteur de la BTK
  7. Avoir une espérance de vie ≥ 3 mois, à en juger par l'investigateur

  8. Avoir une fonction hématologique acceptable dans les 7 jours précédant l'inscription, définie comme :

     • Nombre absolu de neutrophiles ≥1x10^9/L (peut être soutenu par la croissance)
     • Numération lymphocytaire absolue ≥0,3x10^9/L ou fraction CD3+ absolue > 0,15x 10^9/L
     • Plaquettes> 50x 10 ^ 9 / L sauf si expliqué par un lymphome à la discrétion du CPI
     • Hémoglobine ≥ 80 g/L (peut être soutenu par une transfusion)

  9. Avoir une fonction d'organe acceptable dans les 7 jours précédant l'inscription, définie comme :

     • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée d'au moins 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (voir annexe 1) ou prélèvement d'urine sur 24 heures
     • AST ou ALT ≤ 3,0 x LSN
     • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN).
     • aPTT et PT ≤ 1,5x LSN
     • Fonction pulmonaire adéquate définie comme :
• Dyspnée nulle ou légère (≤ grade 1)

• Saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls ≥ 90 % sur l'air ambiant 10. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins non stériles (avec des partenaires en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces depuis l'inscription à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'ibrutinib et 12 mois après la perfusion de Tisagenlecleucel et jusqu'à Tisagenlecleucel n'est plus présent par qPCR sur deux tests consécutifs (celui qui est le plus tardif) :

  • Abstinence totale de rapports sexuels lorsque cela est conforme au style de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant l'inscription. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %) , par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation de la contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant l'inclusion dans cette étude.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs appropriés à l'âge) ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un sérum négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) ou un test de grossesse urinaire dans les 7 jours suivant l'inscription 12. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels et doivent accepter de s'abstenir don de sperme, de l'inscription à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'ibrutinib ou 12 mois après la perfusion de Tisagenlecleucel et jusqu'à ce que Tisagenlecleucel ne soit plus présent par qPCR sur deux tests consécutifs

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

  1. Transplantation allogénique antérieure
  2. Transplantation autologue dans les 6 semaines précédant l'enregistrement
  3. Cytopénies auto-immunes actives et non contrôlées
  4. Atteinte active du système nerveux central avec MCL
  5. Traitement antérieur par thérapie adoptive par lymphocytes T
  6. Réception d'un produit médical expérimental non inhibiteur de la BTK dans les 30 derniers jours avant la leucaphérèse prévue
  7. Réception d'un anticorps monoclonal non anti-CD20 à visée anti-néoplasique dans les 30 jours précédant la leucaphérèse prévue
  8. Réception de stéroïdes> 20 mg de prednisolone ou équivalent dans les quinze jours précédant la leucaphérèse planifiée

  9. Nécessité d'un traitement continu avec :

     • Inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. indinavir, kétoconazole, clarithromycine)
     • Inducteurs puissants du CYP3A (par ex. rifampine, phénytoïne, carbamazépine)
     • Antagonistes de la vitamine K (par ex. warfarine ou équivalent)
     • Médicaments antirétroviraux

  10. Consommation dans les 3 jours précédant l'inscription :

      • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
      • Oranges de Séville
      • Carambole
  11. Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage ou maladie cardiaque de classe III à IV telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
  12. Troubles neurologiques actifs d'importance clinique (par ex. épilepsie, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson ou troubles auto-immuns/inflammatoires (par ex. Syndrome de Guillain-Barré, maladie du motoneurone, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique)
  13. Autre maladie ou condition médicale potentiellement mortelle qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme du médicament à l'étude, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu

  14. Antécédents d'autres tumeurs malignes actives, à l'exception de :

      • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein correctement traité
      • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau correctement traité
      • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) avec une intention curative et sans signe de récidive pendant au moins 2 ans avant l'enregistrement
  15. Antécédents d'immunodéficience humaine (VIH) ou de virus de l'hépatite C actif ou de virus de l'hépatite B actif. REMARQUE : La sérologie doit être répétée au stade du préconditionnement avant la perfusion de Tisagenlecleucel.
  16. Infection active cliniquement significative confirmée par des preuves cliniques, une imagerie ou des tests de laboratoire positifs (par ex. hémocultures, ADN/ARN viral par PCR)
  17. Réception de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'enregistrement
  18. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
  19. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes). Remarque : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 24 heures précédant la leucaphérèse, la lymphodéplétion (le cas échéant) et avant la perfusion de Tisagenlecleucel.
  20. Hypersensibilité connue aux excipients de Tisagenlecleucel ou à tout produit à administrer au patient selon le protocole de l'étude (par ex. tocilizumab et agents lymphodéplétants)