Studio clinico per valutare l'efficacia e la sicurezza della combinazione di Tisagenlecleucel e Ibrutinib nel linfoma mantellare (TARMAC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

  1. Consenso informato scritto prima delle procedure di screening
  2. Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
  3. Avere una diagnosi confermata di MCL secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (2016).
  4. Avere sufficiente materiale fresco o d'archivio disponibile per la revisione centrale
  5. Almeno un sito di malattia valutabile radiograficamente non precedentemente irradiato (linfonodo con diametro maggiore ≥1,5 cm, o epatomegalia/splenomegalia valutabile inequivocabilmente o malattia in fase midollare)

  6. Soddisfare almeno uno dei seguenti criteri di malattia:

     • Recidiva o progressione dopo almeno 1 linea precedente di chemioimmunoterapia sistemica per MCL (può includere ibrutinib o altri inibitori di BTK in combinazione)
     • Essere refrattari ad almeno una precedente linea di chemioimmunoterapia (refrattaria è definita come meno di una PR convenzionale dopo 2 cicli di terapia contenente antraciclina o citarabina)
     • Aver ottenuto <CR all'imaging PET dopo 2 cicli di terapia contenente antraciclina o citarabina in presenza di aberrazioni di p53; o <CR post trapianto di cellule staminali autologhe
     • Mancato raggiungimento della CR dopo almeno 6 mesi di un regime di prima linea contenente ibrutinib o inibitore BTK, o mancato raggiungimento della PR dopo 8 settimane di un inibitore BTK
  7. Avere un'aspettativa di vita di ≥ 3 mesi, come giudicato dallo sperimentatore

  8. Avere una funzione ematologica accettabile entro 7 giorni prima della registrazione, definita come:

     • Conta assoluta dei neutrofili ≥1x10^9/L (può essere supportata dalla crescita)
     • Conta linfocitaria assoluta ≥0,3x10^9/L o frazione CD3+ assoluta > 0,15x 10^9/L
     • Piastrine >50x 10^9/L a meno che non sia spiegato da linfoma a discrezione del CPI
     • Emoglobina ≥ 80 g/L (può essere supportato da trasfusioni)

  9. Avere una funzione organica accettabile entro 7 giorni prima della registrazione, definita come:

     • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN, o una clearance della creatinina calcolata di almeno 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (vedi appendice 1) o una raccolta delle urine delle 24 ore
     • AST o ALT ≤3,0 x ULN
     • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN).
     • aPTT e PT ≤ 1,5x ULN
     • Adeguata funzione polmonare definita come:
• Dispnea assente o lieve (≤ grado 1)

• Saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria ≥ 90 percento in aria ambiente 10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile non sterili (con partner in età fertile) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dalla registrazione nello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ibrutinib e 12 mesi dopo l'infusione di Tisagenlecleucel e fino a Tisagenlecleucel non è più presente da qPCR su due test consecutivi (a seconda di quale sia il successivo):

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima della registrazione. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%) , ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima dell'arruolamento in questo studio.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) o test di gravidanza sulle urine entro 7 giorni dalla registrazione 12. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti e devono accettare di astenersi dal donazione di sperma, dalla registrazione nello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ibrutinib o 12 mesi dopo l'infusione di Tisagenlecleucel e fino a quando Tisagenlecleucel non è più presente mediante qPCR su due test consecutivi

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  1. Pregresso trapianto allogenico
  2. Trapianto autologo entro 6 settimane prima della registrazione
  3. Citopenie autoimmuni attive e non controllate
  4. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale con MCL
  5. Precedente trattamento con terapia adottiva con cellule T
  6. Ricezione di un prodotto medico sperimentale non inibitore di BTK negli ultimi 30 giorni prima della leucaferesi pianificata
  7. Ricezione di un anticorpo monoclonale non anti CD20 con intento antineoplastico entro 30 giorni prima della leucaferesi pianificata
  8. Assunzione di steroidi >20 mg di prednisolone o equivalente nelle due settimane precedenti la leucaferesi pianificata

  9. Requisito per la terapia in corso con:

     • Potenti inibitori del CYP3A (ad es. indinavir, ketoconazolo, claritromicina)
     • Potenti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina)
     • Antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o equivalente)
     • Farmaci antiretrovirali

  10. Consumo entro 3 giorni prima della registrazione:

      • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
      • Arance di Siviglia
      • Stella di frutta
  11. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o malattie cardiache di classe da III a IV come definito dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
  12. Disturbi neurologici attivi di rilevanza clinica (ad es. epilessia, grave danno cerebrale, demenza, morbo di Parkinson o disturbi autoimmuni/infiammatori (ad es. sindrome di Guillain-Barré, malattia del motoneurone, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica)
  13. Altre malattie o condizioni mediche significative potenzialmente letali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo del farmaco in studio o mettere a rischio indebito i risultati dello studio

  14. Storia di altri tumori maligni attivi, ad eccezione di:

      • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice o della mammella
      • Carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
      • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima della registrazione
  15. Storia di immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o virus dell'epatite B attivo. NOTA: la sierologia deve essere ripetuta nella fase di precondizionamento prima dell'infusione con Tisagenlecleucel.
  16. Infezione attiva clinicamente significativa confermata da evidenza clinica, imaging o test di laboratorio positivi (ad es. emocolture, DNA/RNA virale mediante PCR)
  17. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla registrazione
  18. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della registrazione
  19. Donne incinte o che allattano (in allattamento). Nota: le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 24 ore prima della leucaferesi, della linfodeplezione (se eseguita) e prima dell'infusione di Tisagenlecleucel.
  20. Ipersensibilità nota agli eccipienti di Tisagenlecleucel o a qualsiasi prodotto da somministrare al paziente come da protocollo di studio (es. tocilizumab e agenti linfodepletivi)