艾曲波帕治疗难治性 Diamond-Blackfan 贫血

• 纳入标准：

为了参与这项研究，个人必须满足以下所有标准：

• Diamond-Blackfan 贫血定义为在生命的第三年或之前出现的贫血，伴有网织红细胞减少症，并且骨髓红细胞前体细胞大大减少或缺失，支持但不需要：

  • 家族史
  • 基因突变检测证明已知的致病突变或疾病相关基因突变并结合 DBA 的临床特征
• 如果基因突变测试证实了如上所述的致病突变，则也可以包括迟发性 DBA 患者（在出生后第三年诊断）。

• 有临床意义的贫血定义为：

  • 血红蛋白低于 9.0 g/dL
  • 在参加研究之前的八周内，成人至少输注 2 单位 PRBC 或儿童输注 30 cc/kg（以较少者为准）
• 复发和/或类固醇难治或不耐受全身性皮质类固醇
• 年龄大于或等于 2 岁
• 重量大于等于12公斤
• 居住在美利坚合众国或领土内，或者在参与试验期间吸毒期间能够居住在美国或其领土内

排除标准：

符合以下任何标准的个人将没有资格参与本研究。 然而，如果不再满足标准，过去满足排除标准并不排除参与研究，除非另有说明（即 具有可变因素（如实验室异常或急性健康问题）的患者可能需要重新筛查）。 对于实验室评估，这需要从之前的排除性发现起不少于两周。 下面指定了在重新筛选之前必须经过的健康问题间隔。

• 血小板计数 > 400,000 / 微升

• 由肌酐 > 2.5 mg/dL 或 GFR < 30 mL/min/1.73 定义的 4 期或更严重的肾脏疾病 米(2)

  --对于 17 岁或以下的儿童患者，应使用 GFR。 这可以使用床边 Schwartz 方程、Counahan-Barratt 方法或类似方法进行估算。 对于 3 期疾病患者（GFR 小于或等于 45 mL/min/1.73 米（2））。

• 直接胆红素 > 2.0 mg/dL，包括先天性胆红素水平异常
• SGOT (AST) 或 SGPT (ALT) > 正常上限的 5 倍

• 在开始艾曲波帕治疗前不到 4 周接受雄激素（达那唑或羟甲烯龙）或皮质类固醇治疗。

  --肾上腺功能不全或其他类似情况的生理类固醇替代不排除参与试验

• 使用任何可能干扰艾曲波帕代谢的药物（例如，CYP1A2 和 CYP2C8 调节剂）或其本身因艾曲波帕改变的代谢无法调整
• 对艾曲波帕或其成分过敏
• 垂死状态或并发肝病、肾病、心脏病、神经病、肺病、感染病或代谢病，其严重程度足以使患者无法耐受方案治疗，或可能在 7-10 天内死亡
• 任何原因导致的预期寿命少于 3 个月
• 已知肝硬化严重程度会排除艾曲波帕耐受性的受试者，白蛋白 < 3.5g/dL 就是证据

• 心脏病史或当前诊断表明参与研究的患者存在重大安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，包括以下任何一项：

  • 最近的心肌梗死（最近 6 个月内），
  • 不受控制的充血性心力衰竭，
  • 不稳定型心绞痛（最近 6 个月内），
  • 有临床意义（有症状）的心律失常（例如，持续性室性心动过速，无起搏器时有临床意义的二度或三度房室传导阻滞。）
  • 研究者确定的长 QT 综合征、特发性猝死家族史、先天性长 QT 综合征或心脏复极化异常的其他危险因素
  • 心脏功能受损，例如使用 Fridericia 校正对筛选心电图进行校正后的 QTc > 450 毫秒，其他临床上显着的心血管疾病（例如 未控制的高血压、不稳定高血压病史）、已知结构异常病史（例如 心肌病）。

• 已知的活动性或不受控制的感染对适当的治疗反应不充分。

  --如果使用已知不会干扰艾曲波帕代谢或通过已知被艾曲波帕改变的途径代谢的药物有效控制感染，则 HIV 感染不排除参与试验。 入组时HIV RNA病毒载量必须检测不到，CD4细胞计数必须大于或等于200/微升。 在参与研究的整个过程中，患者必须继续接受抗逆转录病毒治疗，并且必须定期监测病毒载量和 CD4 细胞计数的抑制情况。 如果怀疑抗逆转录病毒药物与艾曲波帕之间存在药物相互作用，则必须由合格的临床药剂师或药理学家解决这些问题，并且抗逆转录病毒疗法的任何更改都需要在注册前咨询传染病和/或 HIV 专家后获得批准。

• 活动性恶性肿瘤或 12 个月内恶性肿瘤复发的可能性
• WHO 标准定义的 MDS 或 AML 的证据。
• 进入研究后6个月内接受过化疗或其他特异性抗肿瘤药物或放射治疗的患者
• 在第 1 天筛选或给药前处于哺乳期或怀孕期（血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (b-hCG) 妊娠试验阳性）的女性受试者。

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和最后一次服用 eltrompobag 后的 30 天内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管结扎的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

  • 如果女性有超过 12 个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床特征且年龄适当（例如 通常为 40-59 岁），有血管舒缩症状的病史（例如 潮热）在没有其他医学理由的情况下，或至少在六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到证实时，才应认为她不具有生育潜力。

    • 性活跃的男性，除非他们在服用研究治疗药物期间在性交过程中以及停止研究治疗药物后 30 天内使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 除导管相关血栓形成以外的血栓栓塞事件史
• 积极酗酒/滥用药物
• 无法理解研究的调查性质或给予知情同意，并且没有合法授权的代表或代理人可以提供知情同意
• 无法服用研究药物
• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内同时参与研究，以较长者为准。 注意：允许在疾病登记处进行平行登记。