Trattamento dell'anemia refrattaria di Diamond-Blackfan con Eltrombopag

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per partecipare a questo studio, le persone devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Anemia di Diamond-Blackfan definita come anemia che si presenta entro il terzo anno di vita con reticolocitopenia e precursori eritroidi midollari fortemente ridotti o assenti, supportata da, ma non richiedente:

  • storia familiare
  • test di mutazione genica che dimostri una mutazione nota che causa la malattia o una mutazione del gene associato alla malattia in combinazione con le caratteristiche cliniche della DBA
• Possono essere inclusi anche i pazienti con DBA ad insorgenza tardiva (diagnosticata dopo il terzo anno di vita) se il test di mutazione genica conferma una mutazione che causa la malattia come sopra.

• Anemia clinicamente significativa definita come:

  • emoglobina inferiore a 9,0 g/dL
  • trasfusione di globuli rossi di almeno 2 unità di PRBC per gli adulti o 30 cc/kg per i bambini (qualunque sia inferiore) nelle otto settimane precedenti l'arruolamento nello studio
• Recidivante e/o refrattario agli steroidi o intollerante ai corticosteroidi sistemici
• Età maggiore o uguale a 2 anni
• Peso maggiore o uguale a 12 chilogrammi
• Residenza negli Stati Uniti d'America o nei suoi territori, o in grado di risiedere negli Stati Uniti o nei suoi territori durante l'assunzione di stupefacenti durante la partecipazione alla sperimentazione

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Gli individui che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per la partecipazione a questo studio. Tuttavia, aver soddisfatto i criteri di esclusione in passato non preclude la partecipazione allo studio se i criteri non sono più soddisfatti, se non diversamente specificato (ad es. i pazienti con fattori modificabili come anomalie di laboratorio o problemi di salute acuti possono essere riesaminati). Per le valutazioni di laboratorio, ciò richiede non meno di due settimane dal precedente risultato di esclusione. Di seguito sono specificati gli intervalli per i problemi di salute che devono trascorrere prima del nuovo screening.

• Conta piastrinica > 400.000/microlitro

• Malattia renale di stadio 4 o superiore definita da creatinina > 2,5 mg/dL o GFR < 30 mL/min/1,73 m(2)

  --Per i pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 17 anni, deve essere utilizzato il GFR. Questo può essere stimato utilizzando l'equazione di Schwartz al letto del paziente, il metodo di Counahan-Barratt o una metodologia simile. La misurazione diretta, inclusa, ma non limitata a, la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore o metodi radiografici è raccomandata per i pazienti con malattia in stadio 3 (VFG inferiore o uguale a 45 mL/min/1,73 m(2)).

• Bilirubina diretta > 2,0 mg/dL, incluse anomalie congenite nel livello di bilirubina
• SGOT (AST) o SGPT (ALT) > 5 volte il limite superiore del normale

• Trattamento con androgeni (danazol o oxymetholone) o corticosteroidi meno di 4 settimane prima di iniziare eltrombopag.

  --La ​​sostituzione steroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o altre condizioni simili non esclude la partecipazione allo studio

• Trattamento con farmaci che possono interferire con il metabolismo di eltrombopag (ad es. modulatori di CYP1A2 e CYP2C8) o il cui metabolismo alterato da eltrombopag non può essere regolato per
• Ipersensibilità a eltrombopag o ai suoi componenti
• Stato moribondo o concomitante malattia epatica, renale, cardiaca, neurologica, polmonare, infettiva o metabolica di gravità tale da precludere la capacità del paziente di tollerare la terapia prevista dal protocollo o da rendere probabile il decesso entro 7-10 giorni
• Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi per qualsiasi causa
• Soggetti con cirrosi epatica nota di gravità tale da precludere la tollerabilità di eltrombopag come evidenziato da albumina < 3,5 g/dL

• Storia o diagnosi attuale di malattia cardiaca che indica un rischio significativo di sicurezza per i pazienti che partecipano allo studio come malattia cardiaca non controllata o significativa, incluso uno dei seguenti:

  • Infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi),
  • insufficienza cardiaca congestizia incontrollata,
  • Angina instabile (negli ultimi 6 mesi),
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
  • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome del QT lungo congenita o fattori di rischio aggiuntivi per anormalità della ripolarizzazione cardiaca, come determinato dallo sperimentatore
  • Funzione cardiaca compromessa come QTc corretto> 450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'ECG di screening, altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile), anamnesi di anomalie strutturali note (ad es. cardiomiopatia).

• Infezioni note attive o non controllate che non rispondono adeguatamente alla terapia appropriata.

  --L'infezione da HIV non è esclusiva della partecipazione allo studio se l'infezione è efficacemente controllata con farmaci che non sono noti per interferire con il metabolismo di eltrombopag o essere metabolizzati da percorsi noti per essere alterati da eltrombopag. La carica virale dell'RNA dell'HIV non deve essere rilevabile al momento dell'arruolamento e la conta delle cellule CD4 deve essere maggiore o uguale a 200/microlitro. I pazienti devono rimanere in terapia antiretrovirale per tutta la partecipazione allo studio e devono essere periodicamente monitorati per la soppressione della carica virale e della conta delle cellule CD4. Se si sospettano interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali ed eltrombopag, queste devono essere affrontate da un farmacista clinico o farmacologo qualificato e qualsiasi modifica alla terapia antiretrovirale deve essere approvata in consultazione con uno specialista in malattie infettive e/o HIV prima dell'arruolamento.

• Tumore maligno attivo o probabilità di recidiva di tumori maligni entro 12 mesi
• Evidenza di MDS o AML come definito dai criteri dell'OMS.
• Pazienti che hanno ricevuto trattamento chemioterapico o altri specifici farmaci antineoplastici o radioterapia entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
• Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per beta-gonadotropina corionica umana (b-hCG) nel siero o nelle urine) allo screening o alla pre-dose il giorno 1.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose di eltrompobag. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto più di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato all'età (ad es. generalmente 40-59 anni), anamnesi di sintomi vasomotori (es. vampate di calore) in assenza di altra giustificazione medica o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna dovrebbe essere considerata non potenzialmente fertile.

    • - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Storia di eventi tromboembolici diversi dalle trombosi correlate al catetere
• Abuso attivo di alcol/droga
• Non è in grado di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato e non dispone di un rappresentante o surrogato legalmente autorizzato in grado di fornire il consenso informato
• Impossibile assumere farmaci sperimentali
• Partecipazione concomitante a uno studio sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Nota: è consentita l'iscrizione parallela in un registro delle malattie.