Behandeling van refractaire Diamond-Blackfan-anemie met Eltrombopag

• INSLUITINGSCRITERIA:

Om aan dit onderzoek deel te nemen, moeten personen aan alle volgende criteria voldoen:

• Diamond-Blackfan-anemie gedefinieerd als anemie die zich op of vóór het derde levensjaar presenteert met reticulocytopenie en sterk verminderde of afwezige erytroïde precursors in het beenmerg, ondersteund door, maar ook niet vereist:

  • familiale geschiedenis
  • genmutatietesten die een bekende ziekteveroorzakende mutatie of een mutatie van een ziektegeassocieerd gen aantonen in combinatie met klinische kenmerken van DBA
• Patiënten met late DBA (gediagnosticeerd na het derde levensjaar) kunnen ook worden opgenomen als testen op genmutaties een ziekteverwekkende mutatie bevestigen, zoals hierboven.

• Klinisch significante anemie zoals gedefinieerd als:

  • hemoglobine minder dan 9,0 g/dl
  • erytrocytentransfusie van ten minste 2 eenheden PRBC voor volwassenen of 30 cc/kg voor kinderen (afhankelijk van welke minder is) in de acht weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
• Recidiverende en/of steroïde-refractaire of intolerantie voor systemische corticosteroïden
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 2 jaar
• Gewicht groter dan of gelijk aan 12 kilogram
• Woonachtig in de Verenigde Staten van Amerika of gebiedsdelen, of in staat om in de VS of zijn gebiedsdelen te verblijven terwijl u drugs gebruikt tijdens deelname aan het onderzoek

UITSLUITINGSCRITERIA:

Personen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Het in het verleden voldoen aan de uitsluitingscriteria sluit deelname aan het onderzoek echter niet uit als niet langer aan de criteria wordt voldaan, tenzij anders vermeld (d.w.z. patiënten met beïnvloedbare factoren zoals laboratoriumafwijkingen of acute gezondheidsproblemen kunnen opnieuw worden gescreend). Voor laboratoriumbeoordelingen is dit minimaal twee weken vanaf de vorige uitsluitingsbevinding. Hieronder staan ​​de intervallen voor gezondheidsproblemen die moeten verstrijken voordat er opnieuw gescreend kan worden.

• Aantal bloedplaatjes > 400.000 / microliter

• Stadium 4 of hoger nierziekte zoals gedefinieerd door creatinine > 2,5 mg/dL of GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --Voor pediatrische patiënten van 17 jaar of jonger moet GFR worden gebruikt. Dit kan worden geschat met behulp van de Schwartz-vergelijking aan het bed, de Counahan-Barratt-methode of een vergelijkbare methode. Directe meting inclusief, maar niet beperkt tot, 24-uurs urinecreatinineklaring of radiografische methoden wordt aanbevolen voor patiënten met stadium 3 ziekte (GFR kleiner dan of gelijk aan 45 ml/min/1,73 m(2)).

• Direct bilirubine > 2,0 mg/dL, inclusief aangeboren afwijkingen in de bilirubinespiegel
• SGOT (AST) of SGPT (ALT) > 5 keer de bovengrens van normaal

• Behandeling met androgenen (danazol of oxymetholon) of corticosteroïden minder dan 4 weken voor aanvang van eltrombopag.

  --Fysiologische vervanging van steroïden voor bijnierinsufficiëntie of andere vergelijkbare aandoeningen sluit deelname aan de studie niet uit

• Behandeling met medicijnen die het metabolisme van eltrombopag kunnen verstoren (bijv. CYP1A2- en CYP2C8-modulatoren) of waarvan het eigen veranderde metabolisme door eltrombopag niet kan worden aangepast
• Overgevoeligheid voor eltrombopag of zijn componenten
• Stervende status of gelijktijdige lever-, nier-, hart-, neurologische, long-, infectie- of stofwisselingsziekte van een zodanige ernst dat het onmogelijk is voor de patiënt om protocoltherapie te verdragen, of dat overlijden binnen 7-10 dagen waarschijnlijk is
• Levensverwachting van minder dan 3 maanden, ongeacht de oorzaak
• Proefpersonen met een bekende levercirrose in een ernst die de verdraagbaarheid van eltrombopag uitsluit, zoals blijkt uit albumine < 3,5 g/dl

• Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hartziekte die wijst op een significant veiligheidsrisico voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zoals ongecontroleerde of significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden),
  • Ongecontroleerd congestief hartfalen,
  • Instabiele angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden),
  • Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads AV-blok zonder pacemaker.)
  • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood, congenitaal lang QT-syndroom of aanvullende risicofactoren voor cardiale repolarisatieafwijking, zoals bepaald door de onderzoeker
  • Verminderde hartfunctie zoals gecorrigeerde QTc>450 msec met behulp van Fridericia-correctie op het screening-ECG, andere klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie), voorgeschiedenis van bekende structurele afwijkingen (bijv. cardiomyopathie).

• Bekende actieve of ongecontroleerde infecties die niet adequaat reageren op geschikte therapie.

  --HIV-infectie sluit deelname aan de studie niet uit als de infectie effectief onder controle wordt gehouden met medicijnen waarvan niet bekend is dat ze interfereren met het metabolisme van eltrombopag of worden gemetaboliseerd via routes waarvan bekend is dat ze door eltrombopag worden veranderd. HIV RNA viral load moet ondetecteerbaar zijn op het moment van inschrijving en het aantal CD4-cellen moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 200/microliter. Patiënten moeten tijdens hun deelname aan de studie antiretrovirale therapie blijven ondergaan en moeten periodiek worden gecontroleerd op onderdrukking van de virale belasting en het aantal CD4-cellen. Als geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en eltrombopag worden vermoed, moeten deze worden behandeld door een gekwalificeerde klinische apotheker of farmacoloog, en eventuele wijzigingen in de antiretrovirale therapie moeten worden goedgekeurd in overleg met een infectieziekte- en/of hiv-specialist voorafgaand aan inschrijving.

• Actieve maligniteit of waarschijnlijkheid van herhaling van maligniteiten binnen 12 maanden
• Bewijs voor MDS of AML zoals gedefinieerd door WHO-criteria.
• Patiënten die chemotherapeutische behandeling of andere specifieke antineoplastische geneesmiddelen of bestralingstherapie hebben gekregen binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of zwanger zijn (positieve zwangerschapstest bèta-humaan choriongonadotrofine (b-hCG) in serum of urine) bij screening of pre-dosis op dag 1.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 30 dagen na de laatste dosis eltropobag. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze meer dan 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel dat geschikt is voor de leeftijd (bijv. over het algemeen 40-59 jaar), voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen (bijv. opvliegers) zonder andere medische rechtvaardiging of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie mag alleen worden aangenomen dat de vrouw niet zwanger kan worden als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van de hormoonspiegel.

    • Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 30 dagen na het stoppen van de studiebehandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Geschiedenis van andere trombo-embolische voorvallen dan kathetergerelateerde trombose
• Actief alcohol-/drugsmisbruik
• Kan het onderzoekskarakter van het onderzoek niet begrijpen of geïnformeerde toestemming geven en heeft geen wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger of surrogaat die geïnformeerde toestemming kan geven
• Kan het onderzoeksgeneesmiddel niet innemen
• Gelijktijdige deelname aan een onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is. Let op: parallelle inschrijving in een ziekteregistratie is toegestaan.