Behandling av Refractory Diamond-Blackfan Anemi med Eltrombopag

• INKLUSIONSKRITERIER:

För att delta i denna studie måste individer uppfylla alla följande kriterier:

• Diamond-Blackfan-anemi definieras som anemi som uppträder på eller före det tredje levnadsåret med retikulocytopeni och kraftigt reducerade eller frånvarande benmärgserytroida prekursorer, med stöd av, men som inte kräver någondera:

  • familjehistoria
  • genmutationstestning som visar en känd sjukdomsorsakande mutation eller en mutation av sjukdomsassocierad gen i kombination med kliniska egenskaper hos DBA
• Patienter med sent debuterande DBA (diagnostiserat efter det tredje levnadsåret) kan också inkluderas om genmutationstestning bekräftar en sjukdomsorsakande mutation enligt ovan.

• Kliniskt signifikant anemi definierad som antingen:

  • hemoglobin mindre än 9,0 g/dL
  • transfusion av röda blodkroppar av minst 2 enheter PRBC för vuxna eller 30 cc/kg för barn (beroende på vilket som är mindre) under de åtta veckorna före studieregistreringen
• Återfall och/eller steroidrefraktär eller intolerant mot systemiska kortikosteroider
• Ålder större än eller lika med 2 år
• Vikt större än eller lika med 12 kg
• Bosättning inom USA eller territorier, eller kunna bosätta sig inom USA eller dess territorier medan du använder drog under provdeltagande

EXKLUSIONS KRITERIER:

Individer som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade att delta i denna studie. Att ha uppfyllt uteslutningskriterier i det förflutna utesluter dock inte studiedeltagande om kriterierna inte längre uppfylls, om inte annat anges (dvs. patienter med modifierbara faktorer såsom laboratorieavvikelser eller akuta hälsoproblem kan screenas på nytt). För laboratoriebedömningar kräver detta inte mindre än två veckor från det tidigare uteslutningsfyndet. Intervallet för hälsoproblem som måste förflyta innan ny screening anges nedan.

• Trombocytantal > 400 000 / mikroliter

• Steg 4 eller högre njursjukdom enligt definitionen av kreatinin > 2,5 mg/dL eller GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --För pediatriska patienter 17 år eller yngre ska GFR användas. Detta kan uppskattas genom att använda Schwartz-ekvationen vid sängkanten, Counahan-Barratt-metoden eller en liknande metod. Direkt mätning inklusive, men inte begränsat till, 24-timmars urinkreatininclearance eller radiografiska metoder rekommenderas för patienter med sjukdomsstadium 3 (GFR mindre än eller lika med 45 ml/min/1,73) m(2)).

• Direkt bilirubin > 2,0 mg/dL, inklusive medfödda avvikelser i bilirubinnivån
• SGOT (AST) eller SGPT (ALT) > 5 gånger den övre normalgränsen

• Behandling med androgener (danazol eller oxymetolon) eller kortikosteroider mindre än 4 veckor innan eltrombopag påbörjas.

  --Fysiologisk steroidersättning för binjurebarksvikt eller andra liknande tillstånd är inte exklusivt för provdeltagande

• Behandling med mediciner som kan störa metabolismen av eltrombopag (t.ex. CYP1A2- och CYP2C8-modulatorer) eller vars egen förändrade metabolism av eltrombopag inte kan justeras för
• Överkänslighet mot eltrombopag eller dess komponenter
• Döende status eller samtidig lever-, njur-, hjärt-, neurologisk, lung-, infektions- eller metabol sjukdom av sådan svårighetsgrad att det skulle utesluta patientens förmåga att tolerera protokollbehandling, eller att dödsfall inom 7-10 dagar är sannolikt
• Förväntad livslängd på mindre än 3 månader oavsett orsak
• Patienter med känd levercirros i svårighetsgrad som skulle förhindra tolerabilitet av eltrombopag, vilket framgår av albumin < 3,5 g/dL

• Historik eller aktuell diagnos av hjärtsjukdom som indikerar betydande risk för säkerhet för patienter som deltar i studien, såsom okontrollerad eller betydande hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna),
  • Okontrollerad hjärtsvikt,
  • Instabil angina (inom de senaste 6 månaderna),
  • Kliniskt signifikanta (symptomatiska) hjärtarytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens AV-block utan pacemaker.)
  • Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död, medfödd långt QT-syndrom eller ytterligare riskfaktorer för hjärtrepolarisationsavvikelse, enligt bedömningen av utredaren
  • Nedsatt hjärtfunktion såsom korrigerad QTc>450 msek med Fridericia-korrigering på screening-EKG, annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni), historia av kända strukturella abnormiteter (t.ex. kardiomyopati).

• Kända aktiva eller okontrollerade infektioner svarar inte tillräckligt på lämplig behandling.

  --HIV-infektion utesluter inte deltagande i försök om infektionen effektivt kontrolleras med mediciner som inte är kända för att störa eltrombopags metabolism eller metaboliseras via vägar som är kända för att förändras av eltrombopag. HIV RNA-virusmängden måste vara omöjlig att upptäcka vid tidpunkten för inskrivningen, och antalet CD4-celler måste vara större än eller lika med 200/mikroliter. Patienterna måste fortsätta med antiretroviral terapi under hela studiedeltagandet och måste regelbundet övervakas med avseende på suppression av virusmängd och CD4-cellantal. Om läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och eltrombopag misstänks, måste dessa åtgärdas av en kvalificerad klinisk farmaceut eller farmakolog, och eventuella förändringar av antiretroviral behandling måste godkännas i samråd med en infektionssjukdom och/eller HIV-specialist innan inskrivning.

• Aktiv malignitet eller sannolikhet för återkommande maligniteter inom 12 månader
• Bevis för MDS eller AML enligt definitionen av WHO:s kriterier.
• Patienter som har fått kemoterapeutisk behandling eller andra specifika antineoplastiska läkemedel eller strålbehandling inom 6 månader från studiestart
• Kvinnliga försökspersoner som ammar eller är gravida (positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstest) vid screening eller fördos på dag 1.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 30 dagar efter den sista dosen av eltrompobag. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor före studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.

  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft mer än 12 månader av naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil som är lämplig för ålder (t. vanligtvis 40-59 år), anamnes på vasomotoriska symtom (t.ex. värmevallningar) i avsaknad av annan medicinsk motivering eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. I fallet med enbart ooforektomi, bör kvinnans reproduktionsstatus bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån, anses inte vara i fertil ålder.

    • Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar studiebehandlingen och i 30 dagar efter avslutad studiebehandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Historik av tromboemboliska händelser andra än kateterrelaterade tromboser
• Aktivt alkohol/drogmissbruk
• Kan inte förstå studiens undersökningskaraktär eller ge informerat samtycke och har inte en juridiskt auktoriserad representant eller surrogat som kan ge informerat samtycke
• Kan inte ta prövningsläkemedel
• Samtidigt deltagande i en undersökningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst. Obs: parallell inskrivning i ett sjukdomsregister är tillåten.