Behandling af Refractory Diamond-Blackfan Anæmi med Eltrombopag

• INKLUSIONSKRITERIER:

For at deltage i denne undersøgelse skal personer opfylde alle følgende kriterier:

• Diamond-Blackfan anæmi defineret som anæmi, der opstår på eller før det tredje leveår med retikulocytopeni og stærkt reducerede eller fraværende knoglemarvs erythroide prækursorer, understøttet af, men ikke kræver enten:

  • slægtshistorie
  • genmutationstest, der viser en kendt sygdomsfremkaldende mutation eller en mutation af sygdomsassocieret gen i kombination med kliniske karakteristika af DBA
• Patienter med sent opstået DBA (diagnosticeret efter det tredje leveår) kan også inkluderes, hvis genmutationstest bekræfter en sygdomsfremkaldende mutation som ovenfor.

• Klinisk signifikant anæmi defineret som enten:

  • hæmoglobin mindre end 9,0 g/dL
  • transfusion af røde blodlegemer af mindst 2 enheder PRBC for voksne eller 30 cc/kg for børn (alt efter hvad der er mindst) i de otte uger før studieindskrivning
• Tilbagefaldende og/eller steroid-refraktær eller intolerant over for systemiske kortikosteroider
• Alder større end eller lig med 2 år
• Vægt større end eller lig med 12 kg
• Bopæl i USA eller territorier, eller i stand til at opholde sig i USA eller dets territorier, mens du tager medicin under forsøgsdeltagelse

EXKLUSIONSKRITERIER:

Personer, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, vil ikke være berettiget til at deltage i denne undersøgelse. At have opfyldt eksklusionskriterier i fortiden udelukker dog ikke undersøgelsesdeltagelse, hvis kriterierne ikke længere er opfyldt, medmindre andet er angivet (dvs. patienter med modificerbare faktorer såsom laboratorieabnormiteter eller akutte helbredsproblemer kan genscreenes). For laboratorievurderinger kræver dette ikke mindre end to uger fra det tidligere ekskluderende fund. Intervallerne for helbredsproblemer, der skal gå før genscreening, er specificeret nedenfor.

• Blodpladetal > 400.000 / mikroliter

• Stadie 4 eller større nyresygdom som defineret ved kreatinin > 2,5 mg/dL eller GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --For pædiatriske patienter 17 år eller yngre, skal GFR anvendes. Dette kan estimeres ved at bruge Schwartz-ligningen ved sengekanten, Counahan-Barratt-metoden eller en lignende metode. Direkte måling inklusive, men ikke begrænset til, 24-timers urin-kreatininclearance eller radiografiske metoder anbefales til patienter med stadium 3 sygdom (GFR mindre end eller lig med 45 ml/min/1,73) m(2)).

• Direkte bilirubin > 2,0 mg/dL, inklusive medfødte abnormiteter i bilirubinniveauet
• SGOT (AST) eller SGPT (ALT) > 5 gange den øvre grænse for normal

• Behandling med androgener (danazol eller oxymetholone) eller kortikosteroider mindre end 4 uger før påbegyndelse af eltrombopag.

  -- Fysiologisk steroiderstatning for binyrebarkinsufficiens eller andre lignende tilstande er ikke eksklusiv deltagelse i forsøget

• Behandling med medicin, der kan interferere med metabolismen af ​​eltrombopag (f.eks. CYP1A2- og CYP2C8-modulatorer), eller hvis egen ændrede metabolisme af eltrombopag ikke kan justeres for
• Overfølsomhed over for eltrombopag eller dets komponenter
• Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, neurologisk, lunge-, infektions- eller metabolisk sygdom af en sådan sværhedsgrad, at det ville udelukke patientens evne til at tolerere protokolbehandling, eller at død inden for 7-10 dage er sandsynligt
• Forventet levetid på mindre end 3 måneder uanset årsag
• Personer med kendt levercirrhose i sværhedsgrad, der ville udelukke tolerabilitet af eltrombopag som påvist ved albumin < 3,5 g/dL

• Anamnese eller nuværende diagnose af hjertesygdom, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for patienter, der deltager i undersøgelsen, såsom ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Nylig myokardieinfarkt (inden for de sidste 6 måneder),
  • Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens,
  • Ustabil angina (inden for de sidste 6 måneder),
  • Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads AV-blok uden pacemaker.)
  • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død, medfødt lang QT-syndrom eller yderligere risikofaktorer for hjerterepolariseringsabnormitet, som bestemt af investigator
  • Nedsat hjertefunktion såsom korrigeret QTc>450 msek ved hjælp af Fridericia-korrektion på screening-EKG, anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension), anamnese med kendte strukturelle abnormiteter (f.eks. kardiomyopati).

• Kendte aktive eller ukontrollerede infektioner reagerer ikke tilstrækkeligt på passende behandling.

  --HIV-infektion er ikke eksklusiv deltagelse i forsøg, hvis infektionen er effektivt kontrolleret med medicin, der ikke vides at interferere med eltrombopag-metabolismen eller metaboliseres ad veje, der vides at blive ændret af eltrombopag. HIV RNA viral belastning skal være upåviselig på tidspunktet for tilmelding, og CD4-celletallet skal være større end eller lig med 200/mikroliter. Patienter skal forblive i antiretroviral behandling under hele studiedeltagelsen og skal overvåges periodisk for suppression af viral belastning og CD4-celletal. Hvis der er mistanke om lægemiddelinteraktioner mellem antiretroviral medicin og eltrombopag, skal disse behandles af en kvalificeret klinisk farmaceut eller farmakolog, og enhver ændring af antiretroviral behandling skal godkendes i samråd med en infektionssygdoms- og/eller HIV-specialist før tilmelding.

• Aktiv malignitet eller sandsynlighed for gentagelse af maligniteter inden for 12 måneder
• Bevis for MDS eller AML som defineret af WHOs kriterier.
• Patienter, der har modtaget kemoterapeutisk behandling eller andre specifikke antineoplastiske lægemidler eller strålebehandling inden for 6 måneder efter studiestart
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer eller er gravide (positivt serum eller urin beta-humant choriongonadotropin (b-hCG) graviditetstest) ved screening eller præ-dosis på dag 1.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter den sidste dosis eltrompobag. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft mere end 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil, der er passende (f. generelt 40-59 år), anamnese med vasomotoriske symptomer (f.eks. hedeture) i mangel af anden medicinsk begrundelse eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, bør hun kun anses for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    • Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandlingen og i 30 dage efter ophør med undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Anamnese med andre tromboemboliske hændelser end kateterrelaterede tromboser
• Aktivt alkohol/stofmisbrug
• Ude af stand til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke og har ikke en juridisk autoriseret repræsentant eller surrogat, der kan give informeret samtykke
• Ude af stand til at tage forsøgsmedicin
• Samtidig deltagelse i en afprøvningsundersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst. Bemærk: parallel tilmelding i et sygdomsregister er tilladt.