Tratamiento de la anemia refractaria de Diamond-Blackfan con eltrombopag

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para poder participar en este estudio, las personas deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• La anemia de Diamond-Blackfan se define como una anemia que se presenta antes del tercer año de vida con reticulocitopenia y precursores eritroides de la médula ósea muy reducidos o ausentes, respaldada por, pero que no requiere:

  • historia familiar
  • prueba de mutación genética que demuestra una mutación causante de enfermedad conocida o una mutación de un gen asociado a la enfermedad en combinación con características clínicas de DBA
• Los pacientes con DBA de inicio tardío (diagnosticados después del tercer año de vida) también pueden incluirse si las pruebas de mutación genética confirman una mutación que causa la enfermedad como se indicó anteriormente.

• Anemia clínicamente significativa definida como:

  • hemoglobina inferior a 9,0 g/dl
  • transfusión de glóbulos rojos de al menos 2 unidades de glóbulos rojos para adultos o 30 cc/kg para niños (lo que sea menor) en las ocho semanas anteriores a la inscripción en el estudio
• Recaído y/o esteroide refractario o intolerante a los corticosteroides sistémicos
• Edad mayor o igual a 2 años
• Peso mayor o igual a 12 kilogramos
• Residencia dentro de los Estados Unidos de América o sus territorios, o capaz de residir dentro de los Estados Unidos o sus territorios mientras toma drogas durante la participación en el ensayo

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Las personas que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en este estudio. Sin embargo, haber cumplido los criterios de exclusión en el pasado no excluye la participación en el estudio si ya no se cumplen los criterios, a menos que se especifique lo contrario (es decir, los pacientes con factores modificables, como anormalidades de laboratorio o problemas de salud agudos, pueden volver a ser evaluados). Para las evaluaciones de laboratorio, esto requiere no menos de dos semanas desde el hallazgo de exclusión anterior. Los intervalos por problemas de salud que deben transcurrir antes de la reevaluación se especifican a continuación.

• Recuento de plaquetas > 400.000/microlitro

• Enfermedad renal en etapa 4 o superior definida por creatinina > 2,5 mg/dl o TFG < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --Para pacientes pediátricos de 17 años o menos, se utilizará GFR. Esto se puede estimar utilizando la ecuación de Schwartz al lado de la cama, el método de Counahan-Barratt o una metodología similar. Se recomienda la medición directa que incluye, entre otros, el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o métodos radiográficos para pacientes con enfermedad en estadio 3 (TFG menor o igual a 45 ml/min/1,73). m(2)).

• Bilirrubina directa > 2,0 mg/dl, incluidas anomalías congénitas en el nivel de bilirrubina
• SGOT (AST) o SGPT (ALT) > 5 veces el límite superior de lo normal

• Tratamiento con andrógenos (danazol u oximetolona) o corticoides menos de 4 semanas antes de iniciar eltrombopag.

  --El reemplazo fisiológico de esteroides para la insuficiencia suprarrenal u otras condiciones similares no es exclusivo de la participación en el ensayo

• Tratamiento con cualquier medicamento que pueda interferir con el metabolismo de eltrombopag (p. ej., moduladores CYP1A2 y CYP2C8) o cuyo propio metabolismo alterado por eltrombopag no pueda ajustarse para
• Hipersensibilidad a eltrombopag o a sus componentes
• Estado moribundo o enfermedad hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa o metabólica concurrente de tal gravedad que impediría la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, o que es probable que muera dentro de 7 a 10 días.
• Esperanza de vida de menos de 3 meses por cualquier causa
• Sujetos con cirrosis hepática conocida en gravedad que impediría la tolerabilidad de eltrombopag como lo demuestra la albúmina < 3,5 g/dL

• Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca que indique un riesgo significativo para la seguridad de los pacientes que participan en el estudio, como una enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluida cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses),
  • Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada,
  • Angina inestable (en los últimos 6 meses),
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
  • Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, síndrome de QT prolongado congénito o factores de riesgo adicionales de anomalía de la repolarización cardíaca, según lo determine el investigador
  • Deterioro de la función cardíaca, como QTc corregido> 450 ms usando la corrección de Fridericia en el EKG de detección, otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil), antecedentes de anomalías estructurales conocidas (p. miocardiopatía).

• Infecciones conocidas activas o no controladas que no responden adecuadamente a la terapia adecuada.

  --La ​​infección por VIH no es exclusiva de la participación en el ensayo si la infección se controla eficazmente con medicamentos que no se sabe que interfieren con el metabolismo de eltrombopag o que se metabolizan por vías que se sabe que están alteradas por eltrombopag. La carga viral del ARN del VIH debe ser indetectable en el momento de la inscripción y el recuento de células CD4 debe ser mayor o igual a 200/microlitro. Los pacientes deben permanecer en terapia antirretroviral durante la participación en el estudio y deben ser monitoreados periódicamente para la supresión de la carga viral y el recuento de células CD4. Si se sospechan interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y eltrombopag, estas deben ser abordadas por un farmacéutico clínico calificado o un farmacólogo, y cualquier cambio en la terapia antirretroviral debe ser aprobado en consulta con un especialista en enfermedades infecciosas y/o VIH antes de la inscripción.

• Neoplasia maligna activa o probabilidad de recurrencia de neoplasias malignas dentro de los 12 meses
• Evidencia de MDS o AML según lo definido por los criterios de la OMS.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento quimioterapéutico u otros fármacos antineoplásicos específicos o radioterapia en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Sujetos femeninos que están amamantando o embarazadas (prueba de embarazo de beta-gonadotrofina coriónica humana (b-hCG) positiva en suero u orina) en la selección o antes de la dosis el día 1.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración y durante los 30 días posteriores a la última dosis de eltrompobag. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido más de 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado para la edad (p. generalmente 40-59 años), antecedentes de síntomas vasomotores (p. sofocos) en ausencia de otra justificación médica o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se debe considerar que no está en edad fértil.

    • Varones sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el tratamiento del estudio y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos distintos de las trombosis relacionadas con el catéter
• Abuso activo de alcohol/drogas
• Incapaz de comprender la naturaleza de investigación del estudio o dar consentimiento informado y no tiene un representante legalmente autorizado o sustituto que pueda proporcionar consentimiento informado
• Incapaz de tomar el fármaco en investigación
• Participación simultánea en un estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo. Nota: se permite la inscripción paralela en un registro de enfermedades.