Leczenie opornej na leczenie niedokrwistości Diamonda-Blackfana za pomocą eltrombopagu

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Aby wziąć udział w tym badaniu, osoby muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Niedokrwistość Diamonda-Blackfana zdefiniowana jako niedokrwistość pojawiająca się w trzecim roku życia lub wcześniej z retikulocytopenią i znacznym zmniejszeniem lub brakiem prekursorów erytroidalnych szpiku kostnego, wspierana przez, ale niewymagająca:

  • historia rodzinna
  • badanie mutacji genowych wykazujące znaną mutację powodującą chorobę lub mutację genu związanego z chorobą w połączeniu z kliniczną charakterystyką DBA
• Pacjenci z DBA o późnym początku (zdiagnozowanym po trzecim roku życia) mogą być również włączeni, jeśli badanie mutacji genowych potwierdzi mutację powodującą chorobę, jak powyżej.

• Klinicznie istotna niedokrwistość zdefiniowana jako:

  • hemoglobina poniżej 9,0 g/dl
  • transfuzja krwinek czerwonych w ilości co najmniej 2 jednostek PRBC dla dorosłych lub 30 cm3/kg dla dzieci (w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza) w ciągu ośmiu tygodni przed włączeniem do badania
• Nawrót choroby i/lub oporność na steroidy lub nietolerancja ogólnoustrojowych kortykosteroidów
• Wiek większy lub równy 2 lat
• Waga większa lub równa 12 kilogramów
• Zamieszkanie na terenie Stanów Zjednoczonych Ameryki lub terytoriów lub możliwość przebywania na terenie Stanów Zjednoczonych lub ich terytoriów podczas przyjmowania leku podczas udziału w badaniu

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu. Jednak spełnienie kryteriów wykluczenia w przeszłości nie wyklucza udziału w badaniu, jeśli kryteria te nie są już spełniane, chyba że określono inaczej (tj. pacjenci z modyfikowalnymi czynnikami, takimi jak nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub ostre problemy zdrowotne, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu). W przypadku ocen laboratoryjnych wymaga to nie mniej niż dwóch tygodni od poprzedniego wyniku wykluczającego. Odstępy czasu w przypadku problemów zdrowotnych, które muszą upłynąć przed ponownym badaniem przesiewowym, podano poniżej.

• Liczba płytek > 400 000 / mikrolitr

• Niewydolność nerek stopnia 4. lub wyższego, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny > 2,5 mg/ dl lub GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --W przypadku pacjentów pediatrycznych w wieku 17 lat lub młodszych należy stosować GFR. Można to oszacować za pomocą przyłóżkowego równania Schwartza, metody Counahana-Barratta lub podobnej metodologii. U pacjentów z chorobą w stadium 3 (GFR mniejszy lub równy 45 ml/min/1,73 m(2)).

• Bilirubina bezpośrednia > 2,0 mg/ dl, w tym wrodzone nieprawidłowości poziomu bilirubiny
• SGOT (AST) lub SGPT (ALT) > 5-krotność górnej granicy normy

• Leczenie androgenami (danazolem lub oksymetholonem) lub kortykosteroidami mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem.

  --Fizjologiczna steroidoterapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub innych podobnych schorzeń nie wyklucza udziału w badaniu

• Leczenie jakimikolwiek lekami, które mogą wpływać na metabolizm eltrombopagu (np. modulatory CYP1A2 i CYP2C8) lub których własnego metabolizmu zmienionego przez eltrombopag nie można skorygować
• Nadwrażliwość na eltrombopag lub jego składniki
• Stan konający lub współistniejąca choroba wątroby, nerek, serca, neurologiczna, płucna, zakaźna lub metaboliczna o takim nasileniu, że uniemożliwia to tolerowanie przez pacjenta terapii zgodnej z protokołem lub że prawdopodobny jest zgon w ciągu 7-10 dni
• Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy z dowolnej przyczyny
• Osoby ze znaną marskością wątroby o stopniu ciężkości uniemożliwiającym tolerancję eltrombopagu, o czym świadczy albumina < 3,5 g/dl

• Historia lub aktualna diagnoza choroby serca wskazująca na znaczące ryzyko dla bezpieczeństwa pacjentów uczestniczących w badaniu, taka jak niekontrolowana lub poważna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy),
  • Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca,
  • niestabilna dławica piersiowa (w ciągu ostatnich 6 miesięcy),
  • Klinicznie istotne (objawowe) zaburzenia rytmu serca (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
  • Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci, wrodzony zespół długiego odstępu QT lub dodatkowe czynniki ryzyka zaburzeń repolaryzacji serca, określone przez badacza
  • Zaburzenia czynności serca, takie jak skorygowany odstęp QTc > 450 ms za pomocą poprawki Fridericia na przesiewowym EKG, inne istotne klinicznie choroby sercowo-naczyniowe (np. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie), znane nieprawidłowości strukturalne w wywiadzie (np. kardiomiopatia).

• Znane aktywne lub niekontrolowane zakażenia, które nie reagują odpowiednio na odpowiednie leczenie.

  --Zakażenie wirusem HIV nie wyklucza udziału w badaniu, jeśli zakażenie jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków, o których wiadomo, że nie wpływają na metabolizm eltrombopagu lub nie są metabolizowane przez szlaki, o których wiadomo, że są zmienione przez eltrombopag. Miano wirusa HIV RNA musi być niewykrywalne w momencie rejestracji, a liczba komórek CD4 musi być większa lub równa 200/mikrolitr. Pacjenci muszą pozostać na terapii przeciwretrowirusowej przez cały udział w badaniu i muszą być okresowo monitorowani pod kątem supresji miana wirusa i liczby komórek CD4. Jeśli podejrzewa się interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a eltrombopagiem, należy zająć się nimi wykwalifikowany farmaceuta kliniczny lub farmakolog, a wszelkie zmiany w terapii przeciwretrowirusowej muszą zostać zatwierdzone w porozumieniu ze specjalistą chorób zakaźnych i/lub HIV przed włączeniem do badania.

• Czynna złośliwość lub prawdopodobieństwo nawrotu choroby nowotworowej w ciągu 12 miesięcy
• Dowody na MDS lub AML zgodnie z kryteriami WHO.
• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie chemioterapeutyczne lub inne określone leki przeciwnowotworowe lub radioterapię w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
• Kobiety karmiące piersią lub ciężarne (dodatni wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (b-hCG) w surowicy lub moczu) podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki w dniu 1.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie dawkowania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki eltrompobag. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez ponad 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym odpowiednim dla wieku (np. na ogół 40-59 lat), objawy naczynioruchowe w wywiadzie (np. uderzenia gorąca) przy braku innego uzasadnienia medycznego lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolne badanie poziomu hormonów, można uznać, że nie może ona zajść w ciążę.

    • Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych innych niż zakrzepica związana z cewnikiem
• Aktywne nadużywanie alkoholu/narkotyków
• Nie jest w stanie zrozumieć badawczego charakteru badania lub wyrazić świadomej zgody i nie ma prawnie upoważnionego przedstawiciela lub zastępcy, który może udzielić świadomej zgody
• Nie można przyjmować badanego leku
• Jednoczesny udział w badaniu eksperymentalnym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Uwaga: równoległa rejestracja w rejestrze chorób jest dozwolona.