Tratamento da anemia refratária de Diamond-Blackfan com eltrombopag

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para participar deste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios:

• A anemia de Diamond-Blackfan é definida como anemia que se apresenta antes ou no terceiro ano de vida com reticulocitopenia e precursores eritróides da medula óssea muito reduzidos ou ausentes, suportada por, mas não exigindo:

  • história familiar
  • teste de mutação genética demonstrando uma mutação causadora de doença conhecida ou uma mutação de gene associado à doença em combinação com características clínicas de DBA
• Pacientes com DBA de início tardio (diagnosticados após o terceiro ano de vida) também podem ser incluídos se o teste de mutação genética confirmar uma mutação causadora da doença como acima.

• Anemia clinicamente significativa, definida como:

  • hemoglobina inferior a 9,0 g/dL
  • transfusão de glóbulos vermelhos de pelo menos 2 unidades de PRBC para adultos ou 30 cc/kg para crianças (o que for menor) nas oito semanas anteriores à inscrição no estudo
• Recidivante e/ou refratário a esteróides ou intolerante a corticosteróides sistêmicos
• Idade maior ou igual a 2 anos
• Peso maior ou igual a 12 quilos
• Residência nos Estados Unidos da América ou territórios, ou capaz de residir nos Estados Unidos ou seus territórios enquanto estiver usando drogas durante a participação no estudo

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para participação neste estudo. No entanto, ter cumprido os critérios de exclusão no passado não impede a participação no estudo se os critérios não forem mais atendidos, a menos que especificado de outra forma (ou seja, pacientes com fatores modificáveis, como anormalidades laboratoriais ou problemas agudos de saúde, podem ser reavaliados). Para avaliações laboratoriais, isso requer não menos de duas semanas a partir do achado de exclusão anterior. Os intervalos para problemas de saúde que devem decorrer antes da nova triagem são especificados abaixo.

• Contagem de plaquetas > 400.000 / microlitro

• Doença renal em estágio 4 ou superior, definida por creatinina > 2,5 mg/dL ou TFG < 30 mL/min/1,73 m(2)

  --Para pacientes pediátricos com 17 anos de idade ou menos, a TFG deve ser usada. Isso pode ser estimado usando a equação de Schwartz à beira do leito, o método de Counahan-Barratt ou uma metodologia semelhante. A medição direta, incluindo, mas não limitada a, depuração de creatinina na urina de 24 horas ou métodos radiográficos, é recomendada para pacientes com doença em estágio 3 (GFR menor ou igual a 45 mL/min/1,73 m(2)).

• Bilirrubina direta > 2,0 mg/dL, incluindo anormalidades congênitas no nível de bilirrubina
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) > 5 vezes o limite superior do normal

• Tratamento com andrógenos (danazol ou oximetolona) ou corticosteróides menos de 4 semanas antes de iniciar eltrombopag.

  --A reposição fisiológica de esteróides para insuficiência adrenal ou outras condições semelhantes não é exclusiva da participação no estudo

• Tratamento com qualquer medicamento que possa interferir no metabolismo do eltrombopag (por exemplo, moduladores CYP1A2 e CYP2C8) ou cujo próprio metabolismo alterado pelo eltrombopag não possa ser ajustado para
• Hipersensibilidade ao eltrombopag ou seus componentes
• Estado moribundo ou doença concomitante hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa ou metabólica de tal gravidade que impediria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou que a morte dentro de 7 a 10 dias é provável
• Expectativa de vida inferior a 3 meses por qualquer causa
• Indivíduos com cirrose hepática conhecida em gravidade que impediria a tolerabilidade de eltrombopag conforme evidenciado por albumina < 3,5 g/dL

• Histórico ou diagnóstico atual de doença cardíaca indicando risco significativo de segurança para os pacientes participantes do estudo, como doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses),
  • Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada,
  • Angina instável (nos últimos 6 meses),
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
  • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática, síndrome do QT longo congênito ou fatores de risco adicionais para anormalidade da repolarização cardíaca, conforme determinado pelo investigador
  • Função cardíaca prejudicada, como QTc corrigido>450 mseg usando correção Fridericia no EKG de triagem, outra doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil), história de anormalidades estruturais conhecidas (p. cardiomiopatia).

• Infecções ativas ou não controladas conhecidas que não respondem adequadamente à terapia apropriada.

  --A infecção pelo HIV não é exclusiva da participação no estudo se a infecção for efetivamente controlada com medicamentos que não interferem no metabolismo do eltrombopag ou são metabolizados por vias sabidamente alteradas pelo eltrombopag. A carga viral do RNA do HIV deve ser indetectável no momento da inscrição e a contagem de células CD4 deve ser maior ou igual a 200/microlitro. Os pacientes devem permanecer em terapia antirretroviral durante a participação no estudo e devem ser monitorados periodicamente quanto à supressão da carga viral e contagem de células CD4. Se houver suspeita de interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e eltrombopag, elas devem ser abordadas por um farmacêutico clínico ou farmacologista qualificado, e quaisquer alterações na terapia antirretroviral precisam ser aprovadas em consulta com um especialista em doenças infecciosas e/ou HIV antes da inscrição.

• Malignidade ativa ou probabilidade de recorrência de malignidades em 12 meses
• Evidência de MDS ou AML conforme definido pelos critérios da OMS.
• Pacientes que receberam tratamento quimioterápico ou outros medicamentos antineoplásicos específicos ou radioterapia dentro de 6 meses após a entrada no estudo
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas (teste de gravidez positivo para beta-gonadotrofina coriônica humana (b-hCG) no soro ou na urina) na triagem ou pré-dose no Dia 1.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 30 dias após a última dose de eltrompobag. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem mais de 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado à idade (p. geralmente 40-59 anos), história de sintomas vasomotores (p. afrontamentos) na ausência de outra justificação médica ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela deve ser considerada como não tendo potencial para engravidar.

    • Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período. A camisinha também deve ser usada por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• História de eventos tromboembólicos que não sejam tromboses relacionadas a cateteres
• Abuso ativo de álcool/drogas
• Incapaz de entender a natureza investigativa do estudo ou dar consentimento informado e não tem um representante ou substituto legalmente autorizado que possa fornecer consentimento informado
• Incapaz de tomar o medicamento experimental
• Participação simultânea em um estudo experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo. Nota: é permitida a inscrição paralela num registo de doenças.