Behandlung der refraktären Diamond-Blackfan-Anämie mit Eltrombopag

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen Personen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Diamond-Blackfan-Anämie, definiert als Anämie, die sich im oder vor dem dritten Lebensjahr mit Retikulozytopenie und stark reduzierten oder fehlenden erythroiden Vorläufern im Knochenmark zeigt, unterstützt durch, aber nicht erforderlich:

  • Familiengeschichte
  • Genmutationstests, die eine bekannte krankheitsverursachende Mutation oder eine Mutation eines krankheitsassoziierten Gens in Kombination mit klinischen Merkmalen von DBA nachweisen
• Patienten mit spät einsetzender DBA (diagnostiziert nach dem dritten Lebensjahr) können ebenfalls eingeschlossen werden, wenn der Genmutationstest eine krankheitsverursachende Mutation wie oben bestätigt.

• Klinisch signifikante Anämie wie definiert als:

  • Hämoglobin unter 9,0 g/dl
  • Erythrozytentransfusion von mindestens 2 Einheiten PRBC für Erwachsene oder 30 cc/kg für Kinder (je nachdem, welcher Wert geringer ist) in den acht Wochen vor Studieneinschluss
• Rückfall und/oder Steroid-refraktär oder Intoleranz gegenüber systemischen Kortikosteroiden
• Alter größer oder gleich 2 Jahre
• Gewicht größer oder gleich 12 kg
• Wohnsitz in den Vereinigten Staaten von Amerika oder Territorien oder Aufenthalt in den USA oder ihren Territorien während der Einnahme von Medikamenten während der Teilnahme an der Studie

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Personen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen. Das Erfüllen der Ausschlusskriterien in der Vergangenheit schließt jedoch die Studienteilnahme nicht aus, wenn die Kriterien nicht mehr erfüllt sind, sofern nicht anders angegeben (d. h. Patienten mit modifizierbaren Faktoren wie Laboranomalien oder akuten Gesundheitsproblemen können erneut untersucht werden). Für Laborbeurteilungen sind mindestens zwei Wochen ab dem vorangegangenen Ausschlussbefund erforderlich. Die Intervalle für gesundheitliche Probleme, die bis zum erneuten Screening verstreichen müssen, sind unten angegeben.

• Thrombozytenzahl > 400.000 / Mikroliter

• Nierenerkrankung im Stadium 4 oder höher, definiert durch Kreatinin > 2,5 mg/dl oder GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --Für pädiatrische Patienten im Alter von 17 Jahren oder jünger wird GFR verwendet. Dies kann unter Verwendung der Bedside-Schwartz-Gleichung, der Counahan-Barratt-Methode oder einer ähnlichen Methode geschätzt werden. Eine direkte Messung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance oder radiologische Methoden, wird für Patienten im Stadium 3 der Erkrankung (GFR kleiner oder gleich 45 ml/min/1,73 m(2)).

• Direktes Bilirubin > 2,0 mg/dl, einschließlich angeborener Anomalien des Bilirubinspiegels
• SGOT (AST) oder SGPT (ALT) > 5 Mal die Obergrenze des Normalwerts

• Behandlung mit Androgenen (Danazol oder Oxymetholon) oder Kortikosteroiden weniger als 4 Wochen vor Beginn von Eltrombopag.

  --Der Ersatz von physiologischen Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz oder ähnlichen Erkrankungen schließt die Studienteilnahme nicht aus

• Behandlung mit Medikamenten, die den Metabolismus von Eltrombopag beeinflussen können (z. B. CYP1A2- und CYP2C8-Modulatoren) oder deren eigener veränderter Metabolismus durch Eltrombopag nicht angepasst werden kann
• Überempfindlichkeit gegen Eltrombopag oder seine Bestandteile
• Moribunder Status oder gleichzeitige hepatische, renale, kardiale, neurologische, pulmonale, infektiöse oder metabolische Erkrankung mit einer solchen Schwere, dass der Patient die Protokolltherapie nicht tolerieren kann oder dass der Tod innerhalb von 7-10 Tagen wahrscheinlich ist
• Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten aus irgendeinem Grund
• Patienten mit bekannter Leberzirrhose in einem Schweregrad, der die Verträglichkeit von Eltrombopag ausschließen würde, nachgewiesen durch Albumin < 3,5 g/dl

• Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Herzerkrankung, die ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Patienten anzeigt, wie z. B. unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate),
  • unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz,
  • Instabile Angina (innerhalb der letzten 6 Monate),
  • Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
  • Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese, angeborenes Long-QT-Syndrom oder zusätzliche Risikofaktoren für eine kardiale Repolarisationsanomalie, wie vom Prüfarzt bestimmt
  • Beeinträchtigte Herzfunktion wie korrigiertes QTc > 450 ms mit Fridericia-Korrektur im Screening-EKG, andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Anamnese), bekannte strukturelle Anomalien in der Anamnese (z. Kardiomyopathie).

• Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektionen, die nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie ansprechen.

  - Eine HIV-Infektion schließt eine Studienteilnahme nicht aus, wenn die Infektion wirksam mit Medikamenten kontrolliert wird, von denen nicht bekannt ist, dass sie den Metabolismus von Eltrombopag beeinträchtigen oder über Stoffwechselwege metabolisiert werden, von denen bekannt ist, dass sie durch Eltrombopag verändert werden. Die HIV-RNA-Viruslast muss zum Zeitpunkt der Registrierung nicht nachweisbar sein, und die CD4-Zellzahl muss größer oder gleich 200/Mikroliter sein. Die Patienten müssen während der gesamten Studienteilnahme eine antiretrovirale Therapie erhalten und regelmäßig auf Unterdrückung der Viruslast und CD4-Zellzahl überwacht werden. Wenn Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Eltrombopag vermutet werden, müssen diese von einem qualifizierten klinischen Apotheker oder Pharmakologen behandelt werden, und alle Änderungen der antiretroviralen Therapie müssen vor der Aufnahme in Absprache mit einem Spezialisten für Infektionskrankheiten und/oder HIV genehmigt werden.

• Aktive Malignität oder Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens von Malignomen innerhalb von 12 Monaten
• Nachweis für MDS oder AML gemäß WHO-Kriterien.
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt eine chemotherapeutische Behandlung oder andere spezifische antineoplastische Arzneimittel oder Strahlentherapie erhalten haben
• Weibliche Probanden, die stillen oder schwanger sind (positiver Beta-Human-Choriongonadotropin (b-hCG)-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin) beim Screening oder vor der Verabreichung an Tag 1.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für 30 Tage nach der letzten Dosis von eltrompobag hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption.
  • Im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.

  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie über 12 Monate an natürlicher (spontaner) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profilalter (z. im Allgemeinen 40-59 Jahre), vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte (z. Hitzewallungen) ohne andere medizinische Begründung oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie sollte sie nur dann als nicht gebärfähig angesehen werden, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    • Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für 30 Tage nach Beendigung des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Vorgeschichte von thromboembolischen Ereignissen außer katheterbedingten Thrombosen
• Aktiver Alkohol-/Drogenmissbrauch
• Unfähig, den Forschungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben, und hat keinen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter oder Stellvertreter, der eine Einverständniserklärung abgeben kann
• Kann Prüfpräparat nicht einnehmen
• Gleichzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Eine parallele Eintragung in ein Krankheitsregister ist zulässig.