Лечение рефрактерной анемии Даймонда-Блэкфана эльтромбопагом

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Для участия в этом исследовании лица должны соответствовать всем следующим критериям:

• Анемия Даймонда-Блэкфана определяется как анемия, проявляющаяся на третьем году жизни или ранее с ретикулоцитопенией и значительным снижением или отсутствием предшественников эритроидов в костном мозге, поддерживаемая, но не требующая:

  • семейная история
  • тестирование генной мутации, демонстрирующее известную мутацию, вызывающую заболевание, или мутацию гена, ассоциированного с заболеванием, в сочетании с клиническими характеристиками АДБ
• Пациенты с поздним началом АДБ (диагностированным после третьего года жизни) также могут быть включены, если тестирование мутации гена подтверждает мутацию, вызывающую заболевание, как указано выше.

• Клинически значимая анемия определяется как:

  • гемоглобин менее 9,0 г/дл
  • переливание эритроцитарной массы не менее 2 единиц PRBC для взрослых или 30 мл/кг для детей (в зависимости от того, что меньше) за восемь недель до включения в исследование
• Рецидив и/или резистентность к стероидам или непереносимость системных кортикостероидов
• Возраст больше или равен 2 годам
• Вес больше или равен 12 кг
• Проживает в Соединенных Штатах Америки или на их территориях или может проживать в США или на их территориях во время приема наркотиков во время участия в испытании.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Лица, отвечающие любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в этом исследовании. Однако соответствие критериям исключения в прошлом не исключает участия в исследовании, если эти критерии больше не выполняются, если не указано иное (т. пациенты с модифицируемыми факторами, такими как лабораторные отклонения или острые проблемы со здоровьем, могут пройти повторный скрининг). Для лабораторных оценок требуется не менее двух недель с момента предыдущего исключения. Интервалы для проблем со здоровьем, которые должны пройти до повторного скрининга, указаны ниже.

• Количество тромбоцитов > 400 000/мкл

• Стадия 4 или более поздняя стадия заболевания почек, определяемая по креатинину > 2,5 мг/дл или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м(2)

  --Для педиатрических пациентов в возрасте 17 лет и младше следует использовать СКФ. Это можно оценить с помощью прикроватного уравнения Шварца, метода Кунахана-Барратта или аналогичной методики. Прямое измерение, включая, помимо прочего, 24-часовой клиренс креатинина в моче или рентгенографические методы, рекомендуется для пациентов с 3 стадией заболевания (СКФ меньше или равна 45 мл/мин/1,73). м(2)).

• Прямой билирубин > 2,0 мг/дл, включая врожденные аномалии уровня билирубина
• SGOT (AST) или SGPT (ALT) > 5 раз выше верхней границы нормы

• Лечение андрогенами (даназол или оксиметолон) или кортикостероидами менее чем за 4 недели до начала приема элтромбопага.

  -- Физиологическое замещение стероидами при надпочечниковой недостаточности или других подобных состояниях не исключает участия в исследовании.

• Лечение любыми препаратами, которые могут влиять на метаболизм элтромбопага (например, модуляторы CYP1A2 и CYP2C8) или чей собственный измененный метаболизм под действием элтромбопага не может быть скорректирован для
• Повышенная чувствительность к элтромбопагу или его компонентам.
• Умирающий статус или сопутствующие печеночные, почечные, сердечные, неврологические, легочные, инфекционные или метаболические заболевания такой тяжести, что это исключает способность пациента переносить протокольную терапию, или что вероятна смерть в течение 7-10 дней.
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев по любой причине
• Субъекты с известным циррозом печени, степень тяжести которого исключает переносимость элтромбопага, о чем свидетельствует уровень альбумина <3,5 г/дл.

• История или текущий диагноз сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности для пациентов, участвующих в исследовании, например, неконтролируемое или серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Недавний инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев),
  • Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность,
  • Нестабильная стенокардия (в течение последних 6 месяцев),
  • Клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая АВ-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).
  • Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, врожденный синдром удлиненного интервала QT или дополнительные факторы риска нарушения сердечной реполяризации, установленные исследователем.
  • Нарушение функции сердца, такое как корригированный интервал QTc > 450 мс с помощью коррекции Фридериции на скрининговой ЭКГ, другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе), известные структурные аномалии в анамнезе (например, кардиомиопатия).

• Известные активные или неконтролируемые инфекции, не поддающиеся адекватному лечению.

  - ВИЧ-инфекция не исключает участие в испытании, если инфекция эффективно контролируется лекарствами, о которых не известно, что они влияют на метаболизм элтромбопага или метаболизируются путями, которые, как известно, изменяются элтромбопагом. Вирусная нагрузка РНК ВИЧ должна быть неопределяемой на момент включения, а количество клеток CD4 должно быть больше или равно 200/мкл. Пациенты должны продолжать получать антиретровирусную терапию на протяжении всего участия в исследовании и должны периодически контролироваться на предмет подавления вирусной нагрузки и количества клеток CD4. Если есть подозрения на лекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами и элтромбопагом, они должны решаться квалифицированным клиническим фармацевтом или фармакологом, а любые изменения в антиретровирусной терапии должны быть одобрены после консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям и/или ВИЧ до регистрации.

• Активное злокачественное новообразование или вероятность рецидива злокачественного новообразования в течение 12 месяцев
• Доказательства МДС или ОМЛ согласно критериям ВОЗ.
• Пациенты, которые получали химиотерапевтическое лечение или другие специфические противоопухолевые препараты или лучевую терапию в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Кормящие или беременные женщины (положительный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (b-hCG) в сыворотке или моче) при скрининге или перед приемом в День 1.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 30 дней после приема последней дозы элтромпобага. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем, соответствующим возрасту (например, обычно 40-59 лет), наличие вазомоторных симптомов в анамнезе (например, приливы) при отсутствии других медицинских показаний или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она должна считаться неспособной к деторождению.

    • Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата, и не должны быть отцами ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• История тромбоэмболических событий, кроме тромбозов, связанных с катетером
• Активное злоупотребление алкоголем/наркотиками
• Не может понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие и не имеет законного представителя или суррогатного лица, которое может дать информированное согласие
• Невозможно принимать исследуемый препарат
• Одновременное участие в исследовательском исследовании в течение 30 дней до регистрации или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше. Примечание: разрешена параллельная регистрация в регистре заболеваний.