Traitement de l'anémie réfractaire de Diamond-Blackfan avec Eltrombopag

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Pour participer à cette étude, les personnes doivent répondre à tous les critères suivants :

• Anémie de Diamond-Blackfan définie comme une anémie se présentant à la troisième année de vie ou avant avec une réticulocytopénie et des précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse fortement réduits ou absents, soutenus par, mais ne nécessitant ni l'un ni l'autre :

  • histoire familiale
  • test de mutation génique démontrant une mutation connue causant la maladie ou une mutation du gène associé à la maladie en combinaison avec les caractéristiques cliniques de la DBA
• Les patients atteints de DBA d'apparition tardive (diagnostiqué après la troisième année de vie) peuvent également être inclus si le test de mutation génétique confirme une mutation causant la maladie comme ci-dessus.

• Anémie cliniquement significative telle que définie comme :

  • hémoglobine inférieure à 9,0 g/dL
  • transfusion de globules rouges d'au moins 2 unités PRBC pour les adultes ou 30 cc/kg pour les enfants (selon la valeur la moins élevée) dans les huit semaines précédant l'inscription à l'étude
• Rechuteur et/ou réfractaire aux stéroïdes ou intolérant aux corticostéroïdes systémiques
• Âge supérieur ou égal à 2 ans
• Poids supérieur ou égal à 12 kilogrammes
• Résidence aux États-Unis d'Amérique ou dans ses territoires, ou capable de résider aux États-Unis ou dans ses territoires tout en prenant de la drogue pendant la participation à l'essai

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les personnes répondant à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour participer à cette étude. Cependant, le fait d'avoir satisfait aux critères d'exclusion dans le passé n'empêche pas la participation à l'étude si les critères ne sont plus remplis, sauf indication contraire (c. les patients présentant des facteurs modifiables tels que des anomalies de laboratoire ou des problèmes de santé aigus peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage). Pour les évaluations en laboratoire, cela ne nécessite pas moins de deux semaines à compter du résultat d'exclusion précédent. Les intervalles pour les problèmes de santé qui doivent s'écouler avant un nouveau dépistage sont spécifiés ci-dessous.

• Numération plaquettaire > 400 000 / microlitre

• Maladie rénale de stade 4 ou plus, définie par une créatinine > 2,5 mg/dL ou un DFG < 30 mL/min/1,73 m(2)

  --Pour les patients pédiatriques de 17 ans ou moins, le GFR doit être utilisé. Cela peut être estimé à l'aide de l'équation de Schwartz au chevet du patient, de la méthode Counahan-Barratt ou d'une méthodologie similaire. La mesure directe, y compris, mais sans s'y limiter, la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ou les méthodes radiographiques est recommandée pour les patients atteints d'une maladie de stade 3 (DFG inférieur ou égal à 45 mL/min/1,73 m(2)).

• Bilirubine directe > 2,0 mg/dL, y compris anomalies congénitales du taux de bilirubine
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) > 5 fois la limite supérieure de la normale

• Traitement par androgènes (danazol ou oxymétholone) ou corticostéroïdes moins de 4 semaines avant le début de l'eltrombopag.

  -- Le remplacement physiologique des stéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ou d'autres conditions similaires n'est pas exclusif de la participation à l'essai

• Traitement avec tout médicament susceptible d'interférer avec le métabolisme d'eltrombopag (par exemple, les modulateurs du CYP1A2 et du CYP2C8) ou dont le métabolisme altéré par eltrombopag ne peut pas être ajusté pour
• Hypersensibilité à eltrombopag ou à ses composants
• État moribond ou maladie hépatique, rénale, cardiaque, neurologique, pulmonaire, infectieuse ou métabolique concomitante d'une gravité telle qu'elle empêcherait le patient de tolérer la thérapie du protocole, ou que la mort dans les 7 à 10 jours est probable
• Espérance de vie inférieure à 3 mois quelle qu'en soit la cause
• Sujets présentant une cirrhose du foie connue dont la gravité empêcherait la tolérabilité d'eltrombopag, comme en témoigne l'albumine < 3,5 g/dL

• Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, comme une maladie cardiaque non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois),
  • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
  • Angor instable (au cours des 6 derniers mois),
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
  • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome du QT long congénital ou facteurs de risque supplémentaires d'anomalie de la repolarisation cardiaque, tels que déterminés par l'investigateur
  • Fonction cardiaque altérée telle que QTc corrigé > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'ECG de dépistage, autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile), antécédents d'anomalies structurelles connues (par ex. cardiomyopathie).

• Infections actives ou non contrôlées connues ne répondant pas adéquatement à un traitement approprié.

  -- L'infection par le VIH n'est pas exclusive de la participation à l'essai si l'infection est efficacement contrôlée avec des médicaments dont on ne sait pas qu'ils interfèrent avec le métabolisme de l'eltrombopag ou qu'ils sont métabolisés par des voies connues pour être altérées par l'eltrombopag. La charge virale de l'ARN du VIH doit être indétectable au moment de l'inscription et le nombre de cellules CD4 doit être supérieur ou égal à 200/microlitre. Les patients doivent rester sous traitement antirétroviral tout au long de leur participation à l'étude et doivent être surveillés périodiquement pour la suppression de la charge virale et du nombre de cellules CD4. Si des interactions médicamenteuses entre les médicaments antirétroviraux et eltrombopag sont suspectées, elles doivent être traitées par un pharmacien ou un pharmacologue clinicien qualifié, et toute modification du traitement antirétroviral doit être approuvée en consultation avec un spécialiste des maladies infectieuses et/ou du VIH avant l'inscription.

• Malignité active ou probabilité de récidive de malignités dans les 12 mois
• Preuve de MDS ou AML selon les critères de l'OMS.
• - Patients ayant reçu un traitement chimiothérapeutique ou d'autres médicaments antinéoplasiques spécifiques ou une radiothérapie dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
• Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (b-hCG) sérique ou urinaire) lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1.

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après la dernière dose d'eltrompobag. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu plus de 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié adapté à l'âge (par ex. généralement 40-59 ans), antécédents de symptômes vasomoteurs (par ex. bouffées de chaleur) en l'absence d'autre justification médicale ou avoir subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle doit être considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

    • Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Antécédents d'événements thromboemboliques autres que les thromboses liées au cathéter
• Abus actif d'alcool/drogue
• Incapable de comprendre la nature expérimentale de l'étude ou de donner un consentement éclairé et n'a pas de représentant ou de substitut légalement autorisé qui peut fournir un consentement éclairé
• Incapable de prendre un médicament expérimental
• Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux. Remarque : l'inscription parallèle dans un registre des maladies est autorisée.