Behandling av Refractory Diamond-Blackfan Anemi med Eltrombopag

• INKLUSJONSKRITERIER:

For å delta i denne studien må individer oppfylle alle følgende kriterier:

• Diamond-Blackfan-anemi definert som anemi som presenteres på eller før det tredje leveåret med retikulocytopeni og sterkt reduserte eller fraværende benmargs-erytroide forløpere, støttet av, men ikke krever enten:

  • slektshistorie
  • genmutasjonstesting som viser en kjent sykdomsfremkallende mutasjon eller en mutasjon av sykdomsassosiert gen i kombinasjon med kliniske egenskaper ved DBA
• Pasienter med sent-debut DBA (diagnostisert etter tredje leveår) kan også inkluderes dersom genmutasjonstesting bekrefter en sykdomsfremkallende mutasjon som ovenfor.

• Klinisk signifikant anemi som definert som enten:

  • hemoglobin mindre enn 9,0 g/dL
  • transfusjon av røde blodlegemer av minst 2 enheter PRBC for voksne eller 30 cc/kg for barn (det som er minst) i de åtte ukene før studieregistrering
• Tilbakefall og/eller steroid-refraktær eller intolerant overfor systemiske kortikosteroider
• Alder over eller lik 2 år
• Vekt større enn eller lik 12 kilo
• Bosted i USA eller territorier, eller i stand til å bo i USA eller dets territorier mens du bruker stoff under prøvedeltakelse

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for å delta i denne studien. Det å ha oppfylt eksklusjonskriterier tidligere utelukker imidlertid ikke studiedeltakelse hvis kriteriene ikke lenger er oppfylt, med mindre annet er spesifisert (dvs. pasienter med modifiserbare faktorer som laboratorieavvik eller akutte helseproblemer kan screenes på nytt). For laboratorievurderinger krever dette ikke mindre enn to uker fra forrige ekskluderende funn. Intervallene for helseproblemer som må gå før ny screening er spesifisert nedenfor.

• Blodplateantall > 400 000 / mikroliter

• Stadium 4 eller høyere nyresykdom som definert ved kreatinin > 2,5 mg/dL eller GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  --For pediatriske pasienter 17 år eller yngre skal GFR brukes. Dette kan estimeres ved å bruke Schwartz-ligningen ved sengen, Counahan-Barratt-metoden eller en lignende metodikk. Direkte måling inkludert, men ikke begrenset til, 24-timers urinkreatininclearance eller radiografiske metoder anbefales for pasienter med stadium 3 sykdom (GFR mindre enn eller lik 45 ml/min/1,73) m(2)).

• Direkte bilirubin > 2,0 mg/dL, inkludert medfødte abnormiteter i bilirubinnivået
• SGOT (AST) eller SGPT (ALT) > 5 ganger øvre normalgrense

• Behandling med androgener (danazol eller oksymetolon) eller kortikosteroider mindre enn 4 uker før oppstart av eltrombopag.

  --Fysiologisk steroiderstatning for binyrebarksvikt eller andre lignende tilstander er ikke utelukkende for prøvedeltakelse

• Behandling med medisiner som kan forstyrre metabolismen av eltrombopag (f.eks. CYP1A2- og CYP2C8-modulatorer) eller hvis egen endrede metabolisme av eltrombopag ikke kan justeres for
• Overfølsomhet overfor eltrombopag eller dets komponenter
• Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, nevrologisk, lunge-, infeksjons- eller metabolsk sykdom av en slik alvorlighetsgrad at det vil utelukke pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, eller at død innen 7-10 dager er sannsynlig.
• Forventet levealder på mindre enn 3 måneder uansett årsak
• Personer med kjent levercirrhose i alvorlighetsgrad som vil utelukke tolerabilitet av eltrombopag som bevist av albumin < 3,5 g/dL

• Anamnese eller nåværende diagnose av hjertesykdom som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for pasienter som deltar i studien, for eksempel ukontrollert eller betydelig hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Nylig hjerteinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene),
  • Ukontrollert kongestiv hjertesvikt,
  • Ustabil angina (i løpet av de siste 6 månedene),
  • Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant andre eller tredje grads AV-blokk uten pacemaker.)
  • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død, medfødt lang QT-syndrom eller ytterligere risikofaktorer for unormal hjerterepolarisering, som bestemt av etterforskeren
  • Nedsatt hjertefunksjon som korrigert QTc>450 msek ved bruk av Fridericia-korreksjon på screening-EKG, annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon), historie med kjente strukturelle abnormiteter (f.eks. kardiomyopati).

• Kjente aktive eller ukontrollerte infeksjoner som ikke responderer tilstrekkelig på passende behandling.

  --HIV-infeksjon er ikke utelukkende for prøvedeltakelse dersom infeksjonen kontrolleres effektivt med medisiner som ikke er kjent for å forstyrre eltrombopag-metabolismen eller metaboliseres via veier som er kjent for å bli endret av eltrombopag. HIV RNA viral belastning må være upåviselig ved registreringstidspunktet, og CD4-celletallet må være større enn eller lik 200/mikroliter. Pasienter må forbli på antiretroviral terapi gjennom hele studiedeltakelsen og må overvåkes periodisk for undertrykkelse av virusmengde og CD4-celletall. Hvis det er mistanke om legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og eltrombopag, må disse tas opp av en kvalifisert klinisk farmasøyt eller farmakolog, og eventuelle endringer i antiretroviral behandling må godkjennes i samråd med en infeksjonssykdom og/eller HIV-spesialist før påmelding.

• Aktiv malignitet eller sannsynlighet for tilbakefall av maligniteter innen 12 måneder
• Bevis for MDS eller AML som definert av WHOs kriterier.
• Pasienter som har mottatt kjemoterapeutisk behandling eller andre spesifikke antineoplastiske legemidler eller strålebehandling innen 6 måneder etter studiestart
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer eller er gravide (positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstest) ved screening eller pre-dose på dag 1.

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 30 dager etter siste dose eltrompobag. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten.
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt mer enn 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil som er passende (f. generelt 40-59 år), historie med vasomotoriske symptomer (f.eks. hetetokter) i fravær av annen medisinsk begrunnelse eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, bør hun vurderes som ikke i fertil alder.

    • Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar studiebehandlingen og i 30 dager etter avsluttet studiebehandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn, så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Anamnese med andre tromboemboliske hendelser enn kateterrelaterte tromboser
• Aktivt alkohol/narkotikamisbruk
• Kan ikke forstå undersøkelsens karakter av studien eller gi informert samtykke og har ikke en juridisk autorisert representant eller surrogat som kan gi informert samtykke
• Kan ikke ta undersøkelsesmedisin
• Samtidig deltakelse i en undersøkelsesstudie innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringer av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst. Merk: Parallell registrering i et sykdomsregister er tillatt.